Akciğer Kanserleri

Doç Dr Özlem Uysal Sönmez

Son güncellenme tarihi: 17.12.2015

AKCİĞER KANSERİ

İnsidans, Epidemiyoloji Ve Etyoloji: Akciğer kanseri, tüm dünyada hem kadınlarda hem de erkeklerde kansere bağlı ölümlerinin en önemli sebebidir. Tüm kanserlerin %15’ini oluşturmasına rağmen kanser nedenli ölümlerinin %28’inden sorumludur. Ülkemizde yılda beklenen yeni olgu sayısı yaklaşık 30.000 civarındadır.

Sigara en sık sebeptir ve vakaların %85’inden sorumludur. Yapılan analizde, kanser gelişiminde sigara içme süresinin içilen günlük sigara sayısından daha fazla etki ettiği tespit edilmiştir. Moleküler (KRAS ve p53) bozukluklar, sigara içenlerle, içmeyenlar arasında farklılıklar gösterir. Tüm alt tiplerin etyolojinde sigara önemli bir rol oynasa da, en yakın ilişki küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) gelişimindedir. Öyle ki; eğer sigara içmeyen bir hastada KHAK varsa tanıyı gözden geçirmek bile gerekebilir. Tütünde binlerce karsinogen vardır. Bunlardan en önemlileri polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve N-nitrozaminlerdir. Hem sigara içenlerin sadece küçük bir kısmında kanser gelişmesi, hem de ailesinde akciğer kanseri olanlarda akciğer kanseri sıklığının fazla olması nedeni ile akciğer kanserine genetik bir yatkınlık olduğu da düşünülür. Sigaradaki karsinojenlerin çoğunun metabolizasyonundan Cyt P450 enzim sistemi, reaktif metabolitlerin detoksifikasyonundan ise Glutatyon-S transferaz enzimi sorumludur. Bu enzim sistemindeki kişisel polimorfizm akciğer kanseri riskini belirler.

Radyasyon, arsenik, krom ve nikel gibi mesleki maruziyet; hava kirliliği, radon, asbest gibi çevresel faktörler, diyette A ve C vitamin ekskliği, KOAH ve ac nedbeleri diğer predispozan faktörlerdir.

Patoloji: Güncel tedavi seçenekleri, hastalar için en uygun tedavinin belirlenmesinin ancak doğru histolojik tanı sonrasında planlanabileceğini göstermiştir.

2011 yılında Dünya sağlık örgütü (DSÖ) tarafından güncellenen akciğer kanseri sınıflamasına göre akciğer kanserleri; küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) olmak üzere iki ana başlık altında toplanmıştır. Bu sınıflamada temelde; kanserin büyüme hızı, yayılımı, metastazın zamanlaması, cerrahi seçeneği, kemoterapi ve radyoterapiye yanıt dikkate alınmıştır. Küçük hücreli dışı akciğer kanserleri de kendi aralarında; adenokarsinom, skuamoz hücreli karsinom ve büyük hücreli karsinom olarak altgruplara ayrılır.

Buna ayrıma göre tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %83’ü küçük hücreli dışı akciğer kanseri, %16’sı küçük hücreli akciğer kanserinden oluşmaktadır. Preinvazif lezyonlar için ise iki tipik örnek vardır. Bunlar; squamoz hiperplazi ve atipik adenomatöz hiperplazidir. Bunların ikisi de malign prekürsör lezyon olarak kabul edilir ama tedavi veya takibi ile ilgili net bilgi yoktur. .

Tarama: Araştırılan yöntemlerden sadece düşük doz BT (DDBT) ön plana çıkmıştır. Düşük doz BT tek nefeste çekilir ve kontrast verilmez ve sadece parankimal pencere çekilir ve doktor bulunması da gerekmez. Hem maliyet hem de zararı çok düşüktür. Ve net olarak X-ray’den nodülleri saptamada üstündür.

National Lung Screening Trial (NSLT) çalışması sonuçlarına göre 55- 74 yaş arasında 30 paket-yıl veya daha fazla sigara içmiş olup halen içenlere veya 15 yıl içinde sigarayı bırakmış olanlara yılda bir DDBT ile tarama önermektedir.

Prediktif Ve Prognostik Faktörler: İleri evre, kötü performans, kilo kaybı (%5), erkek cins kötü prognostik faktörlerdir. Her ne kadar ADC, SCCye göre daha erken metastaz yapma eğiliminde olsa da histolojik tanı prognostik değildir.

21.yüzyılın başlarında akciğer kanserinde kişiselleştirilmiş tedavi ile ilgili gelişmeler başlaması akciğer kanserinin moleküler düzeyde yeniden sınıflandırılmasına yol açmıştır. Şu an için EGFR mutasyonu, EML4-ALK füzyonu ve ROS1 translokasyonu için onaylı hedeflenmiş tedavi mevcuttur.

DNA çoğu antikanser ilacının moleküler hedefidir. DNA tamir kapasitesi kemoterapi direnci ile yakından ilişkilidir. DNA onarım enzimleri olan Excision Repair Cross-Complementation Group 1(ERCC1) ve Ribonükleotide Redüktaz M1 (RRM1)Subunit son on yılda ortaya çıkmış en umut vaat edici markerlardır.

ERCC1, kemoterapinin tümör dokusu üzerinde yaptığı DNA hasarını tanıyıp onarmaya çalışır bu da kemoterapi direncine neden olur. Bu nedenle ERCC1 ekpresyonu platin tedavi yanıtı için negatif prediktif bir faktördür. Düşük ERCC1 ekspresyonu olan tümörlerin platin tedavisine yanıtının daha iyi olduğu kanıtlanmıştır.

Bir meta-analiz sonucunda ise erken evre KHDAK tanısı olup sadece cerrahi ile tedavi edilmiş olan hastalarda yüksek ERCC1 daha uzun sağkalımla ilişkili bulunmuştur (p<0,0001). Bu da erken evre hastalarda yüksek ERCC1 ekspreyonunun iyi prognostik bir faktör olduğu ancak ileri evre platin bazlı KT alan hastalarda tedavi direncini gösteren negatif prediktif bir faktörolduğu şeklinde yorumlanmıştır.

RRM1 Bu genin ana görevi DNA replikasyonu ve DNA onarım süreçlerinde yeniden DNA sentezini sağlamaktır. RRM1 ekspresyonu yüksek olan tümörlerde gemsitabin yanıtı düşüktür. RRM1gemsitabin tedavisi için prediktif bir marker olmasının yanı sıra prognostik değeri de vardır. Düşük RRM1 ekspresyonu iyi prognozla ilişkilidir.

Klinik: Hastaların %90’ından fazlasında başvuruda yakınma mevcuttur.

Akciğer kanserli hastalarda saptanan yakınmalar ve bulgular 4 başlık altında toplanabilir;

1. Primer Tümör ile İlişkili Yakınma ve Bulgular: Öksürük, nefes darlığı ve hemoptizi en sık gözlenen yakınmalardır. Tümörün hastalarda hava yolu obstrüksiyonuna yol açması nedeni ile stridor, lokalize ronküs, atelektazi, pnömoni, abse gibi bulgular görülebilir.

2. İntratorasik Yayılıma Bağlı Yakınma ve Bulgular: Sinir tutulumu nedeniyle ses kısıklığı, diyafragma paralizisi, Horner Sendromu, kolda güçsüzlük, el kaslarında atrofi görülebilir. Göğüs duvarı ve plevra tutulumu nedeniyle göğüs ağrısı, plörezi ve buna bağlı nefes darlığı, vasküler yapıların tutulumu sonucu Vena Kava Superior Sendromu, kalp tamponadı ve özafagus tutulumu sonucu disfaji gibi yakınmalar ve bulgular ortaya çıkabilir.

3. Toraks Dışı Metastazlara Bağlı Yakınma, Bulgu ve Laboratuar Testleri: Kemikler, karaciğer, beyin, böbreküstü bezleri, deri ve lenf bezler uzak metastazların en sık olduğu bölgelerdir. Lokalize kemik ağrısı, serum kalsiyum ve alkalen fosfataz yüksekliği kemik metastazını düşündüren bulgulardır. Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükseklik, epigastrik ve sağ hipokondrial bölgede hassasiyet ve ağrı, iştahsızlık varlığında karaciğer metastazı düşünülmelidir.

Başvuru sırasında hastaların %10’unda beyin metastazı saptanır. Baş ağrısı, bulantı-kusma, kişilik değişiklikleri, fokal nörolojik bulgular, denge kusuru, konfüzyon beyin metastazını düşündüren bulgu ve yakınmalardır. Uzak organ metastazını düşündürecek diğer bulgular, kilo kaybı ve anemidir.

4. Paraneoplastik Sendromlar: Akciğer kanserli hastaların %10’undan fazlasında görülür. Metastatik hastalık veya primer tümörle direkt ilişkisi olmayan bu bulgu ve semptomlar sistemlere göre aşağıda özetlenmiştir;

Endokrin: Cushing sendromu, non-metastatik hiperkalsemi, uygunsuz ADH sendromu, jinekomasti, hiperkalsitoninemi, FSH, LH artışları, hipoglisemi, hipertiroidi, karsinoid sendrom,

Nörolojik: Subakut duyusal noropati, mononoritis multipleks, intestinal psödoobstruksiyon,

Lambert-Eaton sendromu : Kanserle ilişkili retinopati, ensefalomyelit (limbik, beyin sapı, subakut kor tikal serebellar), nekrotizan myelopati

Metabolik: Metabolik laktik asidoz, hipoürisemi, hiperamilazemi

İskelet: Parmaklarda çomaklaşma, hipertrofik osteoartropati

Renal: Glomerulonefrit, nefrotik sendrom,

Ciltde: Hipertrikoz, lanuginosa, eritema gyratum repens, paraneoplastik akrokeratoz (Bazex hastalığı), eritrodermi (eksfoliyatif dermatit), akantozis nigrikans, iktiyozis, palmoplanter keratodermi, Leser-Trelat bulgusu, Sweet sendromu, prurit, ürtiker,

Hematolojik: Anemi, lokositoz, eozinofili, lokomoid reaksiyon, trombositoz,

trombositopenik purpura,

Sistemik Bulgular: Ateş, anoreksi, kaşeksi, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon,

Kollajen-Vasküler: Dermatomyozit, polimyozit, sistemik lupus eritematozus, vaskulit

TANI: İlk değerlendirme mümkün olan en kısa zamanda yapılmalıdır. Özellikle semptomu olan KHDAK ve KHAK de olabildiğince hızlı davranılmalıdır. Semptomları tolere edebilen, komplikasyonsuz hastalarda ilk değerlendirme 6 haftada bitirilmelidir. KHDAKde genellikle doubling time 90-180 gündür. Zaman geçtikçe lokal progresyon ve uzak metastaz oranları artar (Tablo 1). İlk incelemelerin tamamlanması 8 haftadan uzun sürenlerde yeniden değerlendirme yapılmalıdır.

Tablo 1. Tanı sonrası süreye göre lokal progresyon ve uzak metastaz oranları

Süre LOKAL PROGRESYON(%) UZAK METASTAZ (%)

4 hafta

13

3

8 Hafta

31

13

12 hafta

46

13

Radyolojik inceleme: Tümör tanısının konulması ve tümörün evrelendirilmesi amacıyla kullanılır. İki yönlü akciğer grafisi ilk seçilecek radyolojik yöntemidir. Spiral toraks bilgisayarlı tomografi (BT) iki yönlü akciğer grafisinin yetersiz kaldığı kör noktaların görüntülenmesinde önemli bir yere sahiptir.

Manyetik rezonans görüntüleme ve pozitron emisyon tomografi (PET) incelemeleri

özellikle akciğer kanserinin evrelendirilmesinde kullanılan görüntüleme yöntemleridir.

Balgam sitolojisi , fiberoptik bronkoskopi ve transtorasik iğne aspirasyonu primer tümöre yönelik başlıca tanısal yöntemlerdir. Torasentez, kapalı plevra biyopsisi, torakoskopi, lenf bezi ve cilt biyopsisi metastatik lezyona yönelik tanısal girişimlerdir

Balgam sitolojisi, non-invaziv bir yöntemdir. Balgam sitolojisinin duyarlılığı akciğer kanserinin yerleşimine göre değişmekle beraber tanı koymadaki duyarlılığı ve özgüllüğü sırasıyla %42-97 ve %66-100’dür.

Bronkoskopi , akciğer kanserinin tanı, evreleme, tedavi ve tedaviyi takip etme aşamalarında önemli bir yere sahiptir. Merkezi endobronşial lezyonlarda akciğer kanseri tanısını koymak için bronkoskopinin duyarlılığı %88’dir.

Transtorasik iğne aspirasyonu, ultrasonografi veya BT gibi radyolojik yöntemlerle beraber uygulandığında, özellikle periferik lezyonların tanısında kullanılmaktadır. Transtorasik iğne aspirasyonunun akciğer kanseri tanısı için duyarlılığı %90’dır.

Torasentez, plevral sıvı varlığında en kolay ve en sık kullanılan yöntem torasentezdir. Yaklaşık %50-60 hastada tanısal özelliktedir.

Video Eşliğinde Torakoskopi (VATS) , tanı konulamamış plevral sıvı ve kalınlaşmalarda tanı ve tedavi amaçlı kullanılmaktadır.

Mediastinoskopi, trakea, karina ve vena kava süperior komşuluğundaki lezyonların tanısı, mediastinal lenf bezlerinin preoperatif evrelemesi amacıyla yapılmaktadır. Patolojik evrelemede altın standard olarak kabul edilmektedir.

PET CT, National Comprehensive Cancer Network (NCNN) klavuzu tarafından KHDAK hastalarında kullanımını standart evreleme yöntemi olarak kabul etmektedir.

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİ

Adenokarsinom (ADC): En sık görülen türdür. Genellikle sigara içmeyen kadın hastalarda görülür. Sıklıkla periferik yerleşimli, radyolojik olarak hava bronkogramları şeklinde prezente olabilir. Asiner, papiller, bronkoalveolar ve müsinöz tip olmak üzere dört alt tüpü vardır. Bronkoalveolar tip artık insutu adenokarsinoma olarak isimlendirilmektedir. Alveolar septalar aracılığı ile yayılır ve bu yayılım paternine ise lepidik yayılım denir. Pür in sutu adenokarsinomda invazif patern olmadığı için sadece cerrahi tedavi yeterlidir. Ancak genelde mikst (in sutu ve invazif form) olarak bulunur. Bu tümörler tipik olarak iki formda prezente olurlar (müsinöz ve nonmüsinöz). Müsinöz tip (%30-40) genelde multisentrik gelişir, TTF1 negatiftir ve nadiren EGFR mutant iken non-müsinöz (%60-70) tipte TTF1 pozitiftir, multicentrik değildir ve genelde de EGFR mutanttır. Akciğer kanserlerinde, spesifik histolojik tipler ile tedavi arasındaki ilişki nedeniyleözellikle adenokarsinomların diğer küçük hücreli dışı akciğer karsinomundan, özellikle de skuamöz hücreli karsinomdan ayrımı önem taşır.

Skuamoz Hücreli Kanser (SCC): İkinci en sık rastlanılan türdür. Sıklıkla santral yerleşim gösterir ve diğer alt tiplere göre daha fazla kaviter yapı sergiler. SCC tüm akciğer kanserlerinin %25’ini teşkil eder. Sigara ile yakın ilişkilidir.

Büyük Hücreli Kanser: En nadir görülen türdür. Tüm akciğer kanserlerinin sadece %10’unu yaparlar. Sıklıkla periferik yerleşimlidir.

Moleküler Alttipler: Bildiğimiz gibi, KHDAK farklı histolojik ve moleküler alttiplerden oluşur. İleri evre hastalıkta tedavi histoloji ve moleküler faktörlere bakılarak belirlenir.“Kişiye özel tedavi” yapılabilmesi için tedavi öncesinde immünohistokimya ve moleküler analizler yetecek kadar doku alınması önem taşır.

Hedefe yönelik tedaviden fayda görebilecek hastayı belirlemede en etkin biyobelirteç, Onkojenik sürücü (driver) mutasyon olarak isimlendirilen somatik genlerdeki değişikliklerdir. Driver mutasyonlar normal bir hücrenin kansere dönüşümüne sebep olan mutasyonlardır ve genelde hücrenin proliferasyonun ve yaşamı için kritik önemi olan sinyal ileti proteinlerinin genlerinde görülür.

Bu mutasyonların varlığı kanser hücrelerine büyüme avantajı sağlar, kişinin kanser olmayan hücrelerinde görülmez ve genelde bir tümörde aynı anda birden fazla sürücü mutasyon saptanmaz.

Tablo 2’de adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinomda sık görülen moleküler mutasyonlar görülmektedir. EGFR mutasyonu olanlar, EML4-ALK füzyon onkogeni olanlar ve ROS1 translokasyonu olanlar şu an için onaylı hedeflenmiş tedavisi olan KHDAK alttipleridir.

Tablo 2 . Adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinomda moleküler alttipler

Gen

Moleküler değişiklik

İnsidans

Adenokarsinom

EGFR

Mutasyon

15%

ALK

Translokasyon

4%

Ros1

Translokasyon

1-2%

Kras

Mutasyon

20-25%

Her2

Mutasyon

1%

BRAF

Mutasyon

1-3%

MET

Ekspresyon

25-75%

RET

Translokasyon

1%

MEK1

Mutasyon

1%

Skuamöz hücreli karsinom

CDKN2A

Delesyon/Mutasyon

%45-72

FGFR1

Amplifikasyon

%15-25

FGFR2

Mutasyon

%3-5

PIK3CA

Mutasyon

%9-16

PTEN

Mutasyon/Delesyon

%18

CCND1

Amplikasyon

%8

DDR2

Mutasyon

4%

EGFR

Amplifikasyon

%9-10

PDGFRA

Amplifikasyon/ Mutasyon

%9

MCL1

Amplifikasyon

%10

BRAF

Mutasyon

%3-4

ERBB2

Amplifikasyon

%2-4

kras

Mutasyon

%2-4

Hangi Hastalara Moleküler Alt Tip Analizi Uygulanır?

Tüm ileri evre adenokarsinom ve adenokarsinom komponenti olan mixt tümör tanısı olan akciğer kanserli hastalar cinsiyet, sigara öyküsü, ırk ve diğer klinik faktörlere bakılmaksızın EGFR mutasyonu ve EML4-ALK füzyonu açısından test edilmesi önerilir. Ancak biopsi örneği yeterli değilse, adenokarsinom komponenti kesin olarak ekarte edilemeyeceği için, bu durumda skuamöz hücreli karsinom, küçük hücreli karsinom histoloji olmasına rağmen klinik özellikler (genç, sigara içmemiş) dikkate alınarak moleküler testler yapılabilir.

İlk basamak tedavi seçiminde moleküler test için primer tümör veya metastatik lezyonlardan herhangi birinden alınan doku uygundur. Hastada çok sayıda birbirinden ayrı primerler varsa, hepsi ayrı ayrı test edilebilir.

EGFR mutasyonu, formalinde fikse edilmiş parafin doku, taze dondurulmuş veya alkolde fikse edilmiş dokularda PCR-bazlı test edilmelidir. Dekalsifiye edilmiş dokuda test yapılmasından kaçınılmalıdır. EML4-ALK füzyon geni, FISH yöntemi (dual-işaretli break-apart probu) ile bakılmalıdır. Testlerin sonuçlanması için önerilen ideal süre 2 haftadır.

EVRELEME

Uygun bir şekilde evrelendirilmesi tedavi yönteminin seçilmesi ve prognoz açısından büyük önem taşır. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) evrelemesinde TNM sistemi kullanılmaktadır. Bu sistemde T primer tümörü, N bölgesel lenf bezlerini ve M uzak metastazı tanımlar.

KHDAK’de TNM sınıflaması

Primer Tümör (T)

TX Tümör hücrelerinin balgam veya bronşiyal yıkamada bulunması fakat görüntüleme veya bronkoskopi ile tümör varlığının gösterilememesi

T0 Primer tümör ait kanıt yok

T1 Tümör en büyük çapı ≤3 cm, akciğer veya visseral plevra ile çevrilmiş, bronkoskopik değerlendirmede lober bronkustan daha proksimalde invazyon yok

T1a: Tümörün en büyük çapı ≤ 2 cm

T1b: Tümörün en büyük çapı >2 cm fakat ≤3 cm

T2 Tümör > 3cm fakat ≤7 cm, veya aşağıdaki özelliklerden birine sahip;

Ana bronşa invaze,

Karinaya uzaklığı ≥ 2 cm,

Viseral plevraya invazyonu var,

Hiler bölgeye yayılan fakat bütün akciğeri kapsamayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile ilişkili olması

T2a : Tümörün en büyük çapı > 3 cm ve ≤ 5 cm

T2b: Tümörün en büyük çapı > 5cm ve ≤ 7 cm

T3 Tümör çapı> 7 cm veya aşağıdaki durumlardan biri olması

Göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil),

Diyafragma, frenik sinir, mediastinal plevra, parietal perikard invazyonu

Tümör ana bronşta karinaya 2 cm’den daha yakın mesafede

Akciğerin tamamını kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni

Tümörle aynı lobda satellit nodül

T4 Aşağıdaki yapılara invaze eden herhangi bir büyüklükteki tümör

Mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren laringeal sinir, özefagus, vertebra

gövdesi, karina

Primer tümörle aynı akciğerde fakat ayrı lobta satellit nodül.

Lenf Bezleri (N)

NX Bölgesel lenf bezlerinin tutulumu değerlendirilememekte

N0 Bölgesel lenf bezi tutulumu yok

N1 İpsilateral peribronşiyal ve/veya ipsilateral hiler lenf bezi tutulumu ve intrapulmoner bez

tutulumu var

N2 İpsilateral mediastinal ve/veya subkarinal lenf bezlerinde tutulum var

N3 Kontralateral mediastinal ve/veya hiler, ipsilateral ve/veya kontralater skalen veya

supraklavikular lenf bezlerinde tutulum var

Uzak Metastaz (M)

MX Uzak metastaz değerlendilememekte

M0 Uzak metastaz yok

M1 Uzak metastaz var

M1a: Kontrlateral akciğerde metastatik nodül; malign plevral veya perikardial effüzyon

veya plevrada tümör nodülleri

M1b: Uzak organ metastazı

Tablo 3. TNM sınıflamasına göre evreleme

Tablo 4. Patolojik ve Klinik Evrelemeye göre KHDAK için 5 Yıllık Sağkalım oranları

Evre Klinik Patolojik

Ia %50 -%73

Ib %43- %58

IIa %36 -%46

IIb %25 -%36

IIIa %19 -%24

IIIb %7 - %9

IV %2 -%13

KHDAK TEDAVİSİ

Evre I/II Hastalarda: KHDAK hastalarının yaklaşık %25’i bu evrelerde tanı alır. Hedef kür sağlamaktır ve evre I hastaların %60-80’inde evre II hastaların ise %40-50’sinde kür sağlanabilir.

Standart yaklaşım, cerrahi olarak tam rezeksiyon ve mediyastinal lenf nodu disseksiyonudur. Komplet cerrahi rezeksiyon sonrası 5 yıl içinde uzak metastaz gelişmesi bu hastalardaki primer ölüm nedenidir.

Evre IA hastalıkta R0 rezeksiyon yapılabilmişse tedavisiz izlem önerilir.

Evre IB hastalıkta eğer hastada yüksek risk faktörleri (kötü farklılaşma, vasküler invazyon, wedge rezeksiyon, tümör > 4 cm, visseral plevra tutulumu) varlığında adjuvan KT düşünülür. CALGB (The Cancer and Leukemia Group B) çalışmasının alt grup analizinde tümör boyutu 4 cm’den daha fazla olanlarda adjuvan kemoterapi ile sağ kalım avantajı gösterilmiştir. LACE (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) metaanalizinde, adjuvan KT’nin KHDAK’de sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir ancak yararı evreye göre farklılık göstermektedir. Evre IA için adjuvan tedavinin zararlı olduğu görülmüştür ve evre IA hastalar ekarte edildikten sonra evre ile adjuvan kemoterapi etkinliği arasında anlamlı fark gözlenmemiştir.

NCI çalışması nda, evre IB ve II olgulara adjuvan vinorelbin+sisplatin tedavisi gözlem grubuyla karşılaştırıldığında 5 yıllık sağkalım sırasıyla %69 ve %54 olarak bulunmuştur (p<0.03) .

Cerrahi sınır pozitif hastalara ek olarak RT önerilebilir. Ayrıca medikal olarak inoperabl olan hastalarda veya cerrahiyi kabul etmeyenlerde primer tedavi RT’dir. Konvansiyonel RT ile hastaların %20’sinde kür sağlanabilmektedir. Timmerman ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada stereotaktik vücut RT ile 3 yıllık lokal kontrol %96, 3 yıllık hastalıksız sağkalım %48 ve 3yıllık genel sağkalım %56 bulunmuştur. Bunun dışında radyoterapinin bu evrelerde adjuvan tedavide sağkalım üzerine etkisi pozitif etkisi yoktur.

Evre III Hastalarda: oldukça Heterojen bir gurup olması nedeni ile tedavisinde oldukça tartışmalı alanlar mevcuttur. KHDAK hastalarının yaklaşık %35’i evre III’te tanı alır. Bu evrede lokal ivazyon (T3/T4tümör) ve/veya mediastinal lenf nodu inazyonu (N1/N2/N3) vardır. Bu evrede tanı anında genellikle sistemik mikrometastazlar mevcuttur ve çoğunlukla primer cerrahi rezeksiyon için uygun değildir. Yüzde 5’in altında olan 5 yıllk sağkalım oranları multimodal tedavi ile %15 lere kadar yükseltilmiştir.

Cerrahi rezeksiyon sonrası adjuvan KT uygulaması özellikle T3N1(evre IIIA) hastalar için geçerlidir. Tam rezeke edilen ve N2 saptanmayan olgularda postoperatif RT standart değildir. Postoperatif RT genel sağkalımı etkilememekle beraber lokal nüks riskini azaltmaktadır. Özellikle performansı iyi, ek hastalığı olmayan N1 olgularda değerlendirilebilir Son yıllarda yayınlanan metaanalizlerde evre III KHDAK’de operabl hastalarda cerrahi öncesi kemoterapinin daha etkin olduğu gösterilmiştir.

Evre IIIA N2 hastalık tedavisi en tartışmalı olan evredir. Preoperatif tetkiklerde saptanırsa, neoadjuvan tedavi yöntemleri standart olarak uygulanır. N2 olgularda neoadjuvan KT ya da KRT ve neoadjuvan KT sonrası cerrahi yada radyoterapi uygulaması ile ilgili son yıllarda yogun bir tartışma mevcuttur. EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) çalışmasında, hastalar KT sonrası RT ve cerrahi kollarına randomize edilmişlerdir. Gruplar arasında genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım açısından fark bulunamamıştır . Intergrup 0139 çalışmasında; definitif KRT ile neoadjuvan KRT ve sonrası cerrahi grupları karşılaştırılmıştır. Her iki kola da mevcut tedaviler sonrasında ek 2 kür sisplatin-etoposid kombinasyonundan oluşan konsolidasyon kemoterapisi uygulanmıştır. Genel sağkalım açısından 2 grup arasında, hastalıksız sağkalım cerrahi uygulanan grupta daha uzun bulunmuştur (p:0.017). Alt grup analizlerinde sadece cerrahi olarak lobektomi+lenf nodu diseksiyonu yapılmış hasta grubunda neoadjuvan KRT ile anlamlı sağkalım farkı elde edilmiştir.

Genel olarak N2 olgularda neoadjuvan tedavi sonrası patolojik tam yanıt ya da evrede gerileme gözlenirse, cerrahi sağkalım avantajı sağlanmaktadır . Tümör stabil ise ya da progresyon varsa sadece RT veya eşzamanlı KT + RT uygulanır. Cerrahi uygulanamayan, performans durumu Karnofsky %70 ve üzeri olan Evre IIIA ve IIIB olgularda ardışık ya da eş zamanlı KRT uygulanır.

Evre IV Hastalarda Tedavi: hastaların %40’tan fazlası bu evrede tanı alır. Evre 4 hastalıkta genel olarak amaç; sağkalımı arttırmak ve palyasyon sağlamaktır. Evre IV hastalarda kullanılan ajanlar ve sağkalıma katkıları tablo 5.’de özetlenmiştir.

Tablo 5. Evre IV hastalarda kullanılan ajanlar ve sağkalıma katkıları

İLERİ EVRE KHDAK’İNDE BİRİNCİ BASAMAK TEDAVİ

Birinci basamak tedavi seçiminde hastalar iki gruba ayrılmaktadır: Hedeflenebilecek bir mutasyonu olanlar (EGFR, ALK) ve hedeflenebilecek mutasyonu olmayanlar.

I. HEDEFLENEBİLİR MUTASYONU OLANLARDA TEDAVİ

A. EGFR MUTASYONU OLANLARDA TEDAVİ: Tümör büyümesi ve progresyonu, hücre içi sinyal ileti yolaklarını kontrol eden EGFR gibi reseptörlere bağlıdır. EGFR’nin tirozin kinaz aktivitesi, malign hücrelerde aşırı ekspresyon, amplifikasyon veya mutasyon yolu ile kontrol mekanizmalarından kaçabilmektedir.

EGFR gen mutasyonları, ATP bağlanma bölgesini etkileyerek kontrolsüz tirozin kinaz aktivitesine yol açar ve sonuç olarak hücrenin kanser hücresine dönüşmesini sağlar. En sık görülen aktive edici EGFR mutasyonları ekson 19’da delesyon mutasyonu (del 746-A750) ve ekson 21’de nokta mutasyonu (L858R) olup, bunlar tüm mutasyonların %85-90’ını oluşturur.

EGFR mutasyonu en sık sigara içmemiş olanlarda, kadınlarda, Doğu Asyalı ırkta ve adenokarsinom histolojik alt tipinde görülür. Klinik özelliklere göre EGFR mutasyonu görülme sıklığı tablo 6 da özetlenmiştir

.

Tablo 6. Klinik özelliklere göre EGFR mutasyonu görülme sıklığı

Total (%)

Doğu Asyalı olmayan

Doğu Asyalı (%)

Tüm hastalar

Sigara içen

Sigara içmemiş

Adenokarsinom

Adenokarsinom-dışı

Erkek

Kadın

19

11

54

42

3

16

46

10-15

4

35

16-24

1-5

8-18

20-28

30-40

17

60

49

4

22

58

EGFR mutasyonu varlığında, erlotinib veya gefitinib gibi anti EGFR tedaviler ile , birinci seri tedavide yanıt oranı %55-80(Kt ile %20-30) ve medyan progresyonsuz sağkalım süresi 9-13(Kt ile 5 ay) aydır. EGFR mutasyonu bilinmeyen hastalara EGFR tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) verilmesi durumunda beklenen yanıt oranı %8-9, medyan PS 2.2-3 aydır.

EGFR TKİ ile monoterapi

İlk kez IPASS çalışmasıyla birinci basamak tedavide EGFR mutasyonu olan hastalarda EGFR TKİ’lerin kemoterapiye daha üstün olduğunu gösterilmiştir. IPASS çalışmasında gefitinibe yanıt oranının, EGFR mutant olanlarda %71.2 iken, mutant olmayanlarda %1.1 olduğu görülmüştür. IPASS çalışması ile elde edilen başarı diğer çalışmalarla da (Tablo 4) elde edilmiştir. Ancak Bugüne kadar EGFR mutasyonu olan ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda birinci basamak tedavide EGFR TKİ’nin platin bazlı kemoterapiler ile karşılaştırıldığı prospektif randomize faz III çalışmalarınhiçbirinde kollar arasında genel sağkalım (GS) farkı görülmemiştir. Bunun sebebinin birinci basamakta kemoterapi alan hastaların önemli bölümünün (%59-%98) progresyon sonrası EGFR TKİ alması olduğu düşünülmektedir.

Kemoterapi ile karşılaştırıldığında EGFR TKİ ile yanıt oranı en az 2 kat artmakta ve hastaların %55-85’inde yanıt görülmektedir. Kemoterapi ile 5 ay olan medyan PS süresi 8-13 aya çıkmaktadır. Ve günümüzde EGFR mutasyonu olan hastalarda birinci basamak tedavide EGFR TKİ kullanılması standart hale gelmiştir.

Erlotinib ve gefitinibe ek olarak irreversibl EGFR TKİ olan afatinibin de birinci basamak tedavide cevap oranı ve PS açısından kemoterapiye üstün olduğu görülmüştür.

LUX-Lung 3 (Tüm dünyada) ve LUX-Lung 6 (Asya’lılarda) çalışmalarının alt gurup analizinde delesyon 19 mutasyonu olan hastalara 1. Sırada Afatinib verildiğinde PS yanı sıra OS’ninde arttığı görüldü. Bu çalışma EGFR TKİ ile OS farkı gösteren ilk çalışmadır.

Tablo 7. EGFR mutasyonu olan ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda birinci basamak tedavide EGFR TKİ’ın platin bazlı kemoterapiler ile karşılaştırıldığı prospektif randomize faz III çalışmaların sonuçları

Çalışma

Tedavi

Seçim

kriteri

N

(EGFR mut +)

Cevap oranı

(TKİ vs Kemo)

PS (ay)

(TKİ vs Kemo)

PS HR, (95%CI)

GS (ay)

HR, (95%CI)

IPASS

Gefitinib vs.

Kemoterapi

Klinik

261

%71.2 vs %47.3

P<0.001

9.5 vs 6.3

P<0.001

0.48

(0.36- 0.64)

21.6 vs 21.9

HR 0.78

(0.50-1.20)

P=0.99

First-SIGNAL

Gefitinib vs.

Kemoterapi

Klinik

42

%84.6 vs %37.5

P=0.002

8.4 vs 6.3

P=0.086

0.54

(0.22-0.70)

27.1 vs 25.6

HR 1.043

(0.50-2.18)

NEJ 002

Gefitinib vs.

Kemoterapi

Moleküler

228

%73.7 vs %30.7

P<0.001

10.8 vs

5.4

P<0.001

0.30

(0.22-0.41)

27.7 vs 26.6

HR 0.89

(0.63–1.24)

P:0.483

WJTOG 3405

Gefitinib vs.

Kemoterapi

Moleküler

198

%62.1 vs %32.2

P<0.001

9.2 vs 6.3

P<0.001

0.49

(0.34-0.71)

35.5 vs. 38.8

HR 1.185 (0.78-1.83)

P=0.44

OPTIMAL

Erlotinib vs.

Kemoterapi

Moleküler

154

%83 vs %36

13.1 vs 4.6

P<0.001

0.16

(0.10–0.26)

-

EURTAC

Erlotinib vs.

Kemoterapi

Moleküler

173

%54.5 vs. %10.5

P<0.001

9.7 vs. 5.2

P<0.001

0.37

(0.25-0.54)

-

LUX-LUNG-3

Afatinib vs.

Kemoterapi

Moleküler

345

%56.1 vs. %22.6

P<0.001

11.1 vs 6.0

P<0.001

0.58

(0.43-0.78)

-

EGFR: Epidermal büyüme faktörü reseptörü; Mut: mutasyon; TKİ: Tirozin kinaz inhibitörü; kemo: kemoterapi; PS: Progresyonsuz sağkalım; GS: Genel sağkalım, HR: Hazard oranı; CI: Güven aralığı

EGFR TKİ + Kemoterapi Yapılan faz III randomize çalışmalarda kemoterapiye EGFR TKİ eklenmesinin PS ve Gs’ye katkısının olmadığı görüldü. Bu nedenle birinci basamak tedavide EGFR TKİ ile kemoterapinin kombine verilmesi önerilmez.

Tedavi sıralaması önemli midir?

EGFR mutasyonu olan hastalarda birinci basamak tedavide, kemoterapinin EGFR TKİ ile karşılaştırıldığı 7 prospektif randomize çalışmadan 4’ünde GS sonucu bildirildi ve bunlardan hiçbirinde kollar arasında GS farkı saptanmadı. Bunun kemoterapi kolundaki hastaların, progresyon sonrası büyük oranda EGFR TKİ almış olmalarına bağlı olduğu düşünülmektedir.

Yapılan çalışmalar, EGFR mutasyonu olanlarda birinci basamak tedavide EGFR TKİ veya kemoterapi verilmesinin fark etmediğini düşündürmektedir. Fakat, bu düşüncenin doğru olabilmesi için kemoterapi alan tüm hastaların ikinci basamakta EGFR TKİ alabilmesi gerekmektedir. Oysa hastaların hastaların bir kısmı hızlı klinik kötüleşme nedeni ikinci basamakta EGFR TKİ alamamaktadır. IPASS, WJTOG 3405 ve OPTIMAL çalışmalarında birinci basamakta kemoterapi koluna randomize edilmiş hastalardan sırasıyla %36, %41 ve %30’u daha sonra EGFR TKİ alamamıştır.

EGFR mutasyonu olan tüm hastalara EGFR TKİ’lerin birinci basamakta verilmesi bu ilaçları almasını garanti eder. Ayrıca yan etkilerinin daha az olması ve yanıt oranlarının yüksekliği sebebiyle birinci basamakta EGFR TKİ alan hastaların yaşam kaliteleri de kemoterapi alanlardan daha iyi olmaktadır.

IPASS çalışmasında EGFR mutasyonu olanlarda hayat kalitesi gefinib kolunda daha iyi iken, EGFR mutasyonu olmayanlarda kemoterapi kolunda hayat kalitesi daha iyi saptanmıştır.

EGFR mutasyonu olan hastalar içinde EGFR TKİ’nin birinci basamakta kullanılmasının önemli fark yaratacağı 3 özel hasta grubu vardır: Kötü perfomansı olan hastalar, yaşlılar ve beyin metastazı olan hastalardır. Performansı kötü olan hastalara tedavi toksisitesi ve kısa yaşam beklentisi sebebiyle platin-bazlı ikili kombinasyonlar önerilmez. EGFR mutasyonu olan ve performans durumu kötü olan (ECOG performans durumu 3-4) 30 hastanın gefitinib ile tedavi edildiği bir çalışmada %66 yanıt, 6.5 aylık medyan PS ve 17.8 ay medyan GS sağlanmıştır.

Yaşlı hastalar komorbiditeleri sebebiyle kemoterapiyi tolere etmekte zorlanmaktadır. Oysa; Yaşlı ve EGFR mutasyonu olan hastalarda, küçük çalışmada EGFR TKİ ile yüksek tümör yanıtı (%59-67) ve oldukça iyi sağkalım süresi (medyan 17.4 ay) bildirilmiştir. Kemoterapinin kan beyin bariyerini geçişi kısıtlı olduğu için çoklu beyin metastazı olan hastalarda standart tedavi tüm beyin ışınlaması ve ardından sistemik kemoterapi ile devam edilmesidir. EGFR mutasyonu olan hastalarda beyin metastazlarının EGFR TKİ’ye olan yanıtı yüksektir ve tüm beyin ışınlaması ertelenebilmektedir. Bu durum, yaşam süresi mevcut tedavilerle 30 aya yaklaşan bu grup hastada, radyoterapiye bağlı nörokognitif bozuklukların gelişmesinin önlenmesi/ertelenmesi açısından oldukça önemlidir.

EGFR mutasyonu olmayan veya bilinmeyen hastalarda birinci basamakta EGFR TKİ verilebilir mi?

TORCH çalışması EGFR mutasyonu bilinmeyen ve negatif olan hastalarda birinci basamak tedavide kemoterapinin üstün olduğunu göstermiştir. Tedavinin hemen başlanmasının gerektiği bazı durumlarda genotiplendirme sonuçları gelene kadar tedaviye kemoterapi ile başlanabilir. Kemoterapiyi iyi tolere eden ve progresyon gelişmeyen hastalarda kemoterapi 4 küre tamamlanmalı ve hedefe yönelik ajan daha sonraki tedavide kullanılmalıdır. Fakat, kemoterapinin kesilerek hedefe yönelik ajana geçilmesi de bir alternatiftir.

EGFR mutasyonu olmayan hastalarda birinci basamakta EGFR TKİ’lar kesinlikle kullanılmamalıdır. Bu hastalara EGFR TKİ verilmesi durumunda beklenen yanıt %1.1 ve medyan PFS 1.9 aydır. Bu hastalara kemoterapi ile başlanması en doğru yaklaşımdır.

B. ALK TRANSLOKASYONU OLANLARDA TEDAVİ

EML4-ALK translokasyonu sıklıkla az sigara içmiş veya hiç sigara içmemiş kişilerde, genç erkek hastalarda ve taşlı yüzük hücre morfolojisinde olan adenokarsinomlu hastalarda görülür. Bu mutasyon, EGFR mutasyonu veya k-ras mutasyonu olanlarda görülmemektedir.

Tüm KHDAK popülasyonunda görülme sıklığı %5’den azdır ancak Adenokarsinom histolojisi olan sigara içmemiş hastaların %22’sinde EML4-ALK füzyon geni saptanır. Ayrıca adenokarsinom histolojisi olup sigara içmemiş ve EGFR mutasyonu da olmayan hastalarda saptanma olasılığı %33’e çıkar. ALK translokasyonu olan tümörler, ALK ve c-MET inhibisyonu yapan crizotinibe oldukça hassastır.

Faz I ve Faz II çalışmalarda, ALK-pozitif, ileri evre KHDAK’lı hastalarda crizotinibe yanıt yaklaşık %60, medyan PS ise 8.1-9.7 ay saptanmıştır.

Faz III çalışmada da daha önce bir seri platin içeren kemoterapi almış, ALK-pozitif hastalarda crizotinibin kemoterapiye göre yanıt oranını artırdığı (%65 vs %20, P<0.001) ve PS’yi uzattiğı (medyan 7.7 vs 3 ay, HR: 0.49, P<0.001) görülmüştür.

C.ROS1 TRANSLOKASYONU OLANLARDA TEDAVİ

İnsulin reseptör ailesine ait bir tirozin kinaz reseptörü olan ROS1 translokasyonu en sık adenokarsinom histoloji, hiç sigara içmemiş hastalar ve nispeten genç hastalarda görülür. KHDAK’lerin %1-2‘sinde görülür.

ALK ve ROS1 arasında yüksek düzeyde benzerlik sebebiyle ROS1 tirozin kinaz, crizotinibe çok duyarlıdır.

D. DİĞER MOLEKÜLER ALTTİPLERDE TEDAVİ

EGFR mutasyonu ve ALK translokasyonu dışında adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinomda tanımlanmış çok sayıda moleküler değişiklik vardır (Tablo 1). Bunlar için günümüzde kullanımı onaylanmış hedefe yönelik tedavi olmamakla birlikte, bu mutasyonlara karşı kullanılabilecek ajanlar ile ilgili çok sayıda araştırma devam etmektedir (Tablo 5). Bu moleküler alttiplerde günümüz için standart tedavi kemoterapidir.

Tablo 8. Adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinomda görülen mutasyonları hedefleyen ajanlar

Mutasyon

Tedavide kullanılan/araştırılan ajanlar

Adenokarsinom

EGFR

Erlotinib, gefitinib, afatinib

ALK

Crizotinib

ROS1 translokasyonu

Crizotinib

KRAS mutasyonu

MEK inhibisyonu: Selumetinib

MET inhibisyonu: Tivantinib, crizotinib

mTOR inhibisyonu: Ridaforolimus

Her2 mutasyonu

Trastuzumab, Afatinib

BRAF mutasyonu

Vemurafenib, Dabrafenib, dasatinib

MET ekspresyonu

Tivantinib, Onartuzumab, Crizotinib

RET translokasyonu

Vandetanib, sorafenib, sunitinib

MEK1

Selumetinib

Sq hücreli karsinom

FGFR1

BGJ398

DDR2

Dasatinib

KRAS MUTASYONU: akciğer adenokarsinomlarının %20-25’inde görülür ve genelde sigara öyküsü ile ilişkilidir. Mutasyon en sık kodon 12 ve kodon 13’de saptanır. Kras mutasyonu kötü pronozla ilişkilidir. Bu mutasyonu olan akciğer kanserlerinde aktive KRAS’ın altındaki sinyal ileti molekülleri hedeflenir.

· MEK inhibisyonu: Faz II randomize bir çalışmada daha önce tedavi edilmiş hastalarada, Dosetaksel + MEK inhibitörü selumetinib, tek ajan dosetaksel ile karşılaştırılmış tedaviye selumetinib eklenmesinin yanıt oranını artırma eğiliminde olduğu görüldü.

· MET inhibisyonu: Faz II çalışmasının retrospektif altgrup analizinde, KRAS mutasyonu olan 10 hastada erlotinibe tivantinib eklenmesinin PS’yi olumlu etkilediği görülmüştür.

· mTOR inhibisyonu: mTOR inhibitörü ridaforolimus ile yapılan bir klinik çalışmada yanıt oranı %1 olsa da, PS ve OS üzerine olumlu etki görülmüştür.

HER2 MUTASYONU: KHDAK’nin yaklaşık %1’inde görülen HER2 mutasyonları özellikle, adenokarsinom histolojide ve hiç sigara içmemişlerde görülür. HER2 amplifikasyonu ile HER2 mutasyonu arasında bir ilişki yoktur. HER2 mutasyonu taşıyan hastaların trastuzumab ve afatinibden fayda sağladığı retrospektif bir çalışmada gösterilmiştir.

BRAF MUTASYONU: KHDAK’lı hastaların %1-3’ünde görülen BRAF mutasyonları, genelde sigara içenlerde görülür. BRAF mutasyonu olan hastaların vemurafenib ve dasatinibe yanıt verdiğini gösteren vaka raporları bildirilmiştir.

MET EKSPRESYONU : KHDAK hastalarının %25-75’inde MET aşırı ekspresyonu görülür ve kötü pronozla ilişkilidir. MET ekspresyonunda artış olan hastaların, MET TKİ olan tivantinib, MET reseptörüne karşı antikor olan onartuzumab ve ALK ve ROS1’e ek olarak MET inhibisyonu da yapan crizotinibten yarar sağladığını gösteren çalışma ve vaka raporları vardır.

FGFR1 AMPLİFİKASYONU: FGFR1 amplifikasyonu skuamöz hücreli karsinomda %13-25 oranında görülmektedir. Sigara kullanımı ile ilişkili olup, sağkalımı olumsuz etkilemektedir.

II. HEDEFLENEBİLECEK MUTASYONU OLMAYANLAR

Birinci basamak tedavide standart tedavi kemoterapidir. Kemoterapi seçiminde en önemli faktör tümör histolojisidir. Sağkalım sonuçlarını iyileştirebilmek için kemoterapiye hedefe yönelik ajanların eklendiği çalışmalar da tümör anjiogenezini hedefleyen bevacizumab ve EGFR’yi hedefleyen setuksimab ile olumlu sonuçlar alınmıştır.

A. KEMOTERAPİ

Platinler (sisplatin, karboplatin), taksanlar (paklitaksel, dosetaksel), vinorelbine, gemsitabin, pemetrekset ve kamptotesinler (irinotekan, topotekan) ileri evre KHDAK tek başına etki gösteren sitotoksik ajanlardır.

Performans durumu iyi olan (ECOG performans durumu 0, 1) hastalarda, kemoterapi verilmesi standart yaklaşımdır. Sağkalım faydasının gösterilmiş olması sebebiyle kombinasyon rejimleri, tek ajan rejimlere tercih edilmektedir. Platin içeren kombinasyonlar, platinsiz kombinasyonlardan;sisplatin, karboplatinden üstündür.

Üçlü sitotoksik kombinasyonları, ikili kombinasyonlara göre genel sağkalım üstünlükleri yoktur ve toksisiteyi arttırır. Bu yüzden bugün ideal kemoterapi, platin ve üçüncü jenerasyon ajan (paklitaksel, dosetaksel, gemsitabin, pemetrekset) kombinasyonudur. Ve birinci basamak kombinasyon kemoterapisinin 4-6 kürden uzun verilmesi önerilmez.

Kişiye Özel Kemoterapi

İleri evre KHDAK’lı hastalarda birinci basamak tedavide adenokarsinom histolojisi olan hastalarda pemetrekset-sisplatin kombinasyonunun (medyan GS 12.6 vs 10.9 ay), skuamöz hücreli karsinomda ise gemsitabin-sisplatin kombinasyonunun üstün olduğu Faz III çalışmada gösteilmiştir. (medyan 10.8 vs 9.4 ay) .Sküamöz hücreli karsinomda pemetrekset içeren kombinasyonlar kullanılmamalıdır.

Histoloji dışında Timidilat sentetaz (TS), ERCC-1, ribonükleotid reduktaz M1 subüniti (RRM1), BRCA-1 ekspresyon düzeyleri, kemoterapi duyarlılığı ile ilişkili belirteçlerdir. Günümüz için ERCC1, RRM1, TS, BRCA-1 gibi moleküler faktörlere bakarak tedavinin kişiselleştirilmesinin Faz III çalışmalarda katkısı gösterilmediği için bu biyobelirteçlerin standart yaklaşıma üstünlüğünü yoktur.

Yaşlılarda (>=70) Veya Performansı İyi Olmayan Hastalarda Kemoterapi

Yaşlı veya performans durumu iyi olmayan hastalara kemoterapi verilmesinin sağkalım faydası vardır. Verilebildiği durumlarda kombine rejimler tek ajan kemoterapiye tercih edilmelidir. Önerilen rejimler haftalık paklitaxel-karboplatin ve nonskuamöz hastalarda pemetrekset-karboplatin kombinasyonudur. EGFR mutasyon durumu bilinmeyen hastalara birinci basamak tedavide erlotinib verilmesi önerilmemektedir.

B. KEMOTERAPİ + ANTİ-VEGF

Bevacizumab, en önemli anjiogenez faktörü olan vasküler endotelyal büyüme faktörü VEGF’ye bağlanan monoklonal bir humanize antikordur ve anjiogenezi inhibe eder.

İki faz II ve 2 faz III randomize çalışmanın metaanalizinde, bevacizumab eklenmesinin tek başına kemoterapiye göre PS (HR: 0.72) ve GS (HR: 0.90)’yi anlamlı olarak arttırdığı görülmüştür.

Bevacizumabın eklenmesi ile GS, adenokarsinomlu hastalarda diğer histolojilere göre daha fazla artmaktadır (P=0.02). Tedaviye bevacizumab eklenmesi ile grade ≥3 proteinüri, hipertansiyon, hemorajik olaylar, nötropeni ve febril nötropeni artmaktadır. Kanama riskini artıran sebepler skuamöz histoloji, tümörün major kan damarlarına yakın olması ve tümör nekrozu veya kavitasyonunun varlığıdır. Bevacizumab altında hipertansiyon gelişenlerde yanıt oranı ve sağkalımın arttığı görülmüştür

.

Tablo 9. Birinci basamak tedavide, kemoterapiye bevacizumab veya setuksimab eklenmesinin araştırıldığı faz III çalışmalar

Çalışma

Tedavi

N

Cevap oranı (%)

Medyan PS (ay)

HR (%95 CI)

Medyan GS (ay)

HR (%95 CI)

BEVACİZUMAB ÇALIŞMALARI

E4599

Paklitaksel+karboplatin

A kolu: + bev (15 mg/kg)

B kolu: + plasebo

878

% 35 vs. %15

P<0.001

6.2 ay vs 4.5 ay

HR: 0.66 (0.57-0.77)

12.3 ay vs 10.3 ay

HR: 0.79 (0.67-0.92)

Adenokarsinom:

14.2 ay vs 10.3 ay

HR: 0.69

AVAiL

Gemsitabin+cisplatin

A kolu:+ plasebo

B kolu: +bev (7.5 mg/kg)

C kolu: + bev (15 mg/kg

1043

%22 vs %38 vs %35

(A vs B vs C)

P<0.0001 (A vs B)

P=0.0002 (A vs C)

PS’de uzama

6.7 vs. 6.5 vs 6.1

(Bev 7.5 vs Bev 15 vs. plasebo)

HR: 0.75 (0.64-0.87 (Plasebo vs bev 7.5)

HR: 0.85 (0.73-1)

(Plasebo vs bev 15)

GS farkı yok

13.6 vs 13.4 vs 13.1

(Bev 7.5 vs Bev 15 vs. plasebo)

HR: 0.93 (0.78-1.11)

(Plasebo vs bev 7.5)

HR: 1.03 (0.86-1.23)

(Plasebo vs bev 15)

SETUKSİMAB ÇALIŞMALARI

FLEX

Sisplatin+vinorelbine± setuksimab

1125

%36 vs. %29

P=0.010

PS farkı yok

4.8 vs. 4.8 ay

HR: 0.94 (0.83-1.08)

GS’de artış

11.3 vs. 10.1 ay

HR: 0.87 (0.76-0.99)

P=0.044

BMS099

Taksan+karboplatin± setuksimab

676

%26 vs.%17

P=0.007

4.4 vs. 4.2 ay

HR: 0.90 (0.76-1.07)

9.7 vs. 8.4 ay

HR: 0.89 (0.75-1.05)

EGFR: Epidermal büyüme faktörü faktörü; Bev: Bevacizumab; PS: Progresyonsuz sağkalım; GS: Genel sağkalım, HR: Hazard oranı; CI: Güven aralığı

Bevacizumab, kemoterapi ile birlikte 4-6 kür verildikten sonra, progrese olmayan hastalarda progresyona kadar tek başına devam edilmelidir. Bevacizumab ile birlikte verilmesi tercih edilecek kemoterapötik ajanlar paklitaksel ve karboplatindir.

Son yıllarda, nonskuamöz histolojide birinci basamakta kullanımı tercih edilmeye başlanan Pemetrexetin, bevacizumabın birlikte kullanımının güvenli ve etkin olduğunu gösteren çok sayıda faz II ve faz III çalışma vardır.

NCT00948675, AVAPERL çalışmaları pemetrekset-platin kombinasyonuna bevacizumab eklenebileceğini göstermektedir. Paklitaxel-karboplatin ve pemetrekset-sisplatin/karboplatin kombinasyonları günümüzde kılavuzlarda bevacizumab ile birlikte verilmesi önerilen kemoterapi rejimleridir.

C. KEMOTERAPİ + SETUKSİMAB

Epidermal büyüme faktör reseptörüne karşı bir monoklonal antikor olan setuksimabın kemoterapiye eklenmesi ile ilgili yapılan iki faz III çalışmadan biri pozitif, diğeri ise negatiftir. Günümüzde setuksimabın kemoterapiye eklenmesinin yararının henüz belirsiz olması ve seçilmemiş hastalarda beklenen genel sağkalım katkısının 1.5 aydan kısa olması sebebiyle, setuksimab pratikte sık kullanılmamaktadır. Setuksimabın metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinde kullanımı için FDA onayı yoktur. Buna rağmen bevacizumab alamayacak hastalarda kemoterapiye biyolojik eklenmesi isteniyorsa, setuksimab bir seçenek olabilir.

KHDAK’İNDE İKİNCİ BASAMAK TEDAVİ

KHDAK olan hastalarda ikinci basamak tedavi planı yapılırken, hastanın daha önce aldığı tedavi, histoloji, hedeflenebilir moleküler mutasyon olup olmadığı, hastanın yaşı, hastanın perfomans durumu ve kullanılacak ilacın toksisite profili dikkate alınır.

Hedeflenebilir mutasyonu olmayan hastalarda standart tedaviler, dosetaksel, pemetrekset ve erlotinibdir. Bu ajanların etkinlikleri birbirine benzerdir.

Pemetrekset ve erlotinib, dosetaksel’e göre daha iyi bir toksisite profiline sahiptir. İkinci basamak tedavide kombine rejimler GS avantajı sağlamadığı ve daha toksik oldukları için önerilmemektedir. Seçilmemiş hastalarda ikinci basamak tedavi ile beklenen yanıt oranı %7-10, medyan PS 2-3 ay ve medyan GS 7-8 aydır.

Ramucirumab, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEBF) reseptörü 2’yi hedefleyen bir monoklonal antikordur. Sadece 2. Sıra tedavide docetaxel ile kullanımında genel sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir. Sağkalım faydası mütevazidir. Ancak agresif yaklaşım gerektiren iyi performans statüsündeki hastalar için seçenektir.

I. SEÇİLMEMİŞ HASTALARDA İKİNCİ BASAMAK TEDAVİ

EGFR mutasyonu ve ALK translokasyonu olmayanlarda standart ikinci basamak tedavi kemoterapidir. Bunun dışında EGFR mutasyonu olup daha önce EGFR TKİ almış olan veya ALK translokasyonu olup birinci basamakta crizotinib almış olan hastalarda da, progresyon sonrası standart tedavi kemoterapidir.

Daha önce en az bir basamak tedavi almış olan hastalarda kemoterapiye setuksimab veya bevacizumab eklemenin GS avantajı yoktur. Bu sebeple önerilmemektedir.

INTEREST ve TAILOR çalışmaları nın sonuçları bize ikinci basamak tedavide de EGFR TKİ verilecek hastaların EGFR mutasyonuna göre belirlenmesi gerektiğini, mutasyon olmayanlarda kemoterapi ile sonuçların daha iyi olduğunu göstermiştir.

II. EGFR MUTASYONU OLAN HASTALARDA İKİNCİ BASAMAK TEDAVİ

Bu hastalar birinci basamak tedavi veya idame tedavide EGFR TKİ almadılarsa, ikinci basamak tedavide mutlaka erlotinib veya gefitinib ile tedavi edilmelidirler.

EGFR’de sekonder mutasyon gelişmesi(en sık görüleni T790M direncin %50sinde sorumlu) veya MET onkogen ampilifikasyonu en sık EGFR direnç sebepleridir. Bu mutasyon hiç tedavi almamış hastalarda da görülebilir. Bu durumda hastalar EGFR TKİ’ye yanıt verir, fakat tedaviye yanıt süresi kısa olur. MET onkogen amplifikasyonu, EGFR TKİ’ye direncin %5-20’sinden sorumludur.

EGFR TKİ alırken progresyon gelişen ve daha önce platin içeren kombinasyon almamış hastalarda standart yaklaşım platin bazlı kombinasyon kemoterapisi verilmesidir ve pemetrekset ve platin kombinasyonu iyi bir seçenektir.

EGFR TKİ tedavisi uzun süre kullanımdan sonra kesildiğinde hızlı progresyon görülmektedir. Progresyon sonrası EGFR TKİ kullanımına devam edip kemoterapi eklenmesinin, tek başına kemoterapi verilmesine göre yaşamı uzattığını (medyan 32 ay vs 23 ay, P=0.005) göstermiştir. Bunun dışında EGFR TKİ direnci gelişen hastalara ara verilmesi sonrası, yeniden EGFR TKİ başlanmasının progresyonu yavaşlattığını gösteren çalışmalar vardır. Diğer strateji ise, EGFR reseptörüne geri-dönüşsüz bağlanan afatinibin verilmesidir.

III. ALK TRANSLOKASYONU OLAN HASTALARDA İKİNCİ BASAMAK TEDAVİ

ALK translokasyonu olan hastalara, birinci basamak tedavi veya idame tedavide crizotinib almadılarsa, ikinci basamak tedavide crizotinib verilmelidir.

Ceritinib crizotinib’e göre yaklaşık 20 kat daha güçlü ikinci kuşak bir ALK TK inhibitörüdür. Crizotinib’e dirençli veya crizotibi tolere edemeyen hastalar için endikedir.

ALK TKİ kullanmaktayken izole beyin metastazı gelişen hastalara, beyine lokal tedavi yapılıp ALK TKI’a devam emesi önerilir.

KHDAK’İNDE İMMUNOTERAPİ

Kanserde immunoterapinin gelişimi, immun sistemin kanser takibi ve eradikasyonunu yaptığı esasına dayanmaktadır. Daha çok hızlı çoğalan hücreler üzerine direkt sitotoksik etki gösteren geleneksel kemoterapinin aksine immunoterapi immun sistemin blokajını ortadan kaldırarak etki göstermektedir. Bu sayede kanserli hücreler yabancı cisim olarak algılanmakta ve immun cevap aktive edilebilmektedir. İmmunoterapinin yan etkileri de etki mekanizması nedeniyle geleneksel kemoterapiden farklılık göstermektedir. Günümüzde hemen tüm kanser türlerinde immunoterapi çalışmaları devam etmektedir. Bu gelişmelerden KHDAK’de payını almaktadır. Geleneksel olarak non immunojenik olarak bilinen KHDAK‘de de son yıllarda immunoterapi ile ilgili önemli gelişmeler yaşanmaktadır.

1. İmmün kontrol noktası inhibitörleri

NİVOLUMAB (anti-PD1) : PD-1’e karşı geliştirilmiş IgG4 monoklonal antikoru olup is FDA tarafından hem skuamöz hem de non skuamöz KHDAK ‘de standart platin bazlı kemoterapi sonrası progrese olan hastalarda onaylanmıştır. Faz III CheckMate 017 çalışmasında ileri evre yassı hücreli karsinomda nivolumab (3 mg/kg iki haftada bir ) docetaxel (75 mg/m2 3 haftada bir) ile karşılaştırılmıştır. Hem tüm sağ kalım (OS), hem de objektif yanıt oranı nivolumab lehine üstün olarak bulunmuştur. Grad 3 ve üzeri toksisite görülme sıklığı da nivolumab grubunda belirgin olarak daha az sıklıkta görülmektedir.

Faz III CheckMate 057 çalışmasında ileri evre yassı hücreli dışı KHDAK’de nivolumab (3 mg/kg iki haftada bir ) docetaxel (75 mg/m2 3 haftada bir) ile standart platin bazlı kemoterapi sonrası progrese olan hastalarda karşılaştırılmıştır. Hem tüm sağ kalım (OS), hem de objektif yanıt oranı nivolumab lehine üstün olarak bulunmuştur. Grad 3 ve üzeri toksiste görülme sıklığı bu çalışmada da nivolumab grubunda belirgin olarak daha az sıklıkta görülmektedir. Nivolumabın kemonaiv hastalarda kullanımı ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.

PEMBROLİZUMAB (anti-PD1): PD-1’e karşı geliştirilmiş IgG4 monoklonal antikoru olup is FDA tarafından hem skuamöz hem de non skuamöz KHDAK ‘de standart platin bazlı kemoterapi sonrası progrese olan PD-L1 pozitif olan hastalarda onaylanmıştır. Keynote-001 çalışmasında Pembroluzimab kullanımı (hastaların %80’i daha önce farklı tedaviler almıştır). Objektif yanıt oranı yaklaşık % 20 ve medyan OS 12 ay civarı olarak bulunmuştur. Pembroluzimabın çeşitli ajanlara karşı ya da kombine kullanımı ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.

ATEZOLİZUMAB (anti-PDL1): PD-L1’e karşı geliştirilmiş olan IgG1 yapısında bir antikordur. Atezolizumab ile yapılan faz I ve II çalışmalarda objektif yanıt oranı % 20 civarı olup dosetaksel ile karşılaştırıldığı bir çalışmada OS 12 aya karşı 9 ay olarak bulunmuştur. Bu Ajanın KHDAK ‘de faz 3 çalışması devam etmektedir. Grad 3-4 toksistelere % 10 civarı rastlanmaktadır. Yanıt oranlarının PD-L1 pozitifliği ile orantılı olduğu tespit edilmiştir.

Sonuç olarak; immunoterapide KHDAK gibi kötü prognozlu bir hastalıkla ilgili olarak olumlu gelişmeler olmaktadır. Kemoterapiye göre yan etki profili özellikler PD-1 blokörlerinde daha uygun görünmektedir.

Kombinasyon çalışmaları:

Nivolumab (anti-PD1) + ipilimumab (anti-CTLA-4) kombinasyonu ile durvalumab (anti-PDL1) + tremelimumab (anti-CTLA-4) kombinasyonu 1. basamakta (standart KT ile kıyaslanıyor) faz III çalışmada araştırılmaktadır.

Faz III çalışmada evre IV KHDAK hastalarında nivolumab vs nivolumab + ipilimumab vs KT kıyaslanmaktadır (CheckMate 227, NCT02477826).

Faz III çalışmada durvalumab (anti-PDL1) +/- tremelimumab vs KT, evre IV KHDAK hastalarında araştırılmaktadır (MYSTIC, NCT02453282).

Faz III çalışmada durvalumab (anti-PDL1)+ tremelimumab (anti-CTLA-4) vs KT, evre IV KHDAK hastalarında araştırılmaktadır (NEPTUNE, NCT02542293).

2. Kanser aşıları

Akciğer kanserinde %42 MAGE-3, %30 NY-ESO-1 ve %50 oranında p53, MUC1 pozitifliği bildirilmektedir. Bunlar tümör markırı niteliğinde proteinlerdir. Bu ve bunun gibi moleküllere karşı geliştirilmiş aşıların çalışmaları devam etmektedir:

GV1001 aşısı hTERT (human telomerase reverse transcriptase) adlı telomerazın subünitini hedeflemektedir ve inoperabıl evre III KHDAK hastalarında faz III çalışması sürmektedir (NCT01579188).

Tergenpumatucel-L (HyperAcute®) aşısı evre III / IV KHDAK hastlarında faz II/III çalışmada araştırılmaktadır (NCT01774578).

TG4010 aşısı MUC1 antijenini hedefler ve faz II/III çalışması sürmektedir (NCT01383148).

DRibbles (DPV-001) aşısı 9 farklı insan kanser antijeni ve adjuvanlarla elde edilmiştir. Faz IIçalışması evre III hastalarda sürmektedir (NCT01909752).

3. Adaptif T hücre tedavileri

Faz II çalışmada, NY-ESO-1 antijenini hedefleyen, genetik olarak yeniden yapılandırılmış T hücreleri, yine aynı hedefli dendritik hücre içeren aşı ile ileri evre refrakter tümörlü hastalarda araştırılmaktadır (NCT01697527).

Faz II çalışmada KT’yi takiben TIL infüzyonu tedavisi araştırılmaktadır (NCT02133196).

Faz II çalışmada, NY-ESO-1 antijenini hedefleyen, genetik olarak yeniden yapılandırılmış T hücreleri, NY-ESO-1 (+) hastalarda araştırılılmaktadır (NCT01967823).

KAYNAKLAR

1.Jett JR, Lilenbaum RC, Schild SE. Immunotherapy of non-small cell lung cancer with immune checkpoint inhibition. www.uptodate.com. This topic last updated: Dec 04, 2015.

2. National Lung Screening Trial Research Team, Church TR, Black WC, Aberle DR, Berg CD, Clingan KL, Duan F, Fagerstrom RM, Gareen IF, Gierada DS, Jones GC, Mahon I, Marcus PM, Sicks JD, Jain A, Baum S.Results of initial low-dose computed tomographic screening for lung cancer.N Engl J Med. 2013;368(21):1980- 91

3. Shaw AT, Mehra R, Kim DW, et al. Clinical activity of the ALK inhibitor LDK378 in advanced, ALK-positive NSCLC. J Clin Oncol 2013;31:A#8010.

4. Uluc BO. Metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinde histoloji ve moleküler veriler eşliğinde günceltedavi: Türkiye klinikleri Dergisi, Akciğer Kanseri Özel sayısı 2013; 3.Cilt Sayı 4:S54-70

5. Gridelli C, Ciardiello F, Gallo C, et al. First-Line Erlotinib Followed by Second-Line Cisplatin-Gemcitabine Chemotherapy in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: The TORCH Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology 2012;30:3002-11.

6. Johnson ML, Sima CS, Chaft J, et al. Association of KRAS and EGFR mutations with survival in patients with advanced lung adenocarcinomas. Cancer 2013;119:356-62.

7. Riely GJ, Brahmer JR, Planchard D, et al. A randomized discontinuation phase II trial of ridaforolimus in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with KRAS mutations. Journal of Clinical Oncology 2012;30:A#7531.

8. Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012;30:863-70.

9. Shaw AT, Camidge DR, Engelman JA, et al. Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement. Journal of Clinical Oncology 2012;30:A#7508.

10. Heon S, Nishino M, Goldberg SB, et al. Response to EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) retreatment after a drug-free interval in EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with acquired resistance. Journal of Clinical Oncology 2012;30:A#7525.

11. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncology 2012;13:528-38.

12. Moore MA, Eser S, Igisinov N, Igisinov S, Mohagheghi MA, Mousavi-Jarrahi A, Ozentürk G, Soipova M, Tuncer M, Sobue T. Cancer epidemiology and control in North-.Western and Central Asia - past, present and future. Asian Pac J Cancer Prev. 2010;11 Suppl 2:17-32

13. Ak G: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri: Tanı ve Evreleme. Özlü T,Metintaş M, Karadağ M, Kaya A,editör. Solunum sistemi ve hastalıkları temel başvuru kitabı. İstanbul, İstanbul Tıp Kitabevi;2010. s.1397-1421

14. Spiro SG, Gould MK, Colice GL, Initial Evaluation of the Patient With Lung Cancer: Symptoms, Signs, Laboratory Tests, and Paraneoplastic Syndromes; Diagnosıs And Management Of Lung Cancer: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (Alberts WM) 2nd Edition Chest, 132:149-160, 2007.

15. Wu X, Lin J, Etzel CJ, Dong Q, Gorlova OY, Zhang Q, Amos CI, Spitz MR. Interplay between mutagen sensitivity and epidemiological factors in modulatinglung cancer risk. Int J Cancer. 2007;120(12):2687-95.

16. cancerresearch.org(cancer-immunotherapy).