Aşılar

Prof. Dr. Necdet Üskent

Son güncellenme tarihi: 17.12.2015

KANSER AŞILARI

Aşılar, immün sistemin doğal yeteneği olan organizmayı koruma görevini uyararak gerek infeksiyon ajanlarına, gerekse hasarlı veya kusurlu DNAlı hücrelerin çoğalmasına karşı önceden planlanmış olan immün denetimi harekete geçirmeyi ve kuvvetlendirmeyi amaçlar. Bazı kanser aşıları, koruyucu olup (Preventif / Profilaktik Aşılar) sağlıklı kişilerde belirli kanser tiplerinin gelişmesini önlemede kullanılırlar. FDA ve EMEA tarafından bugüne kadar iki koruyucu aşı onaylanmıştır. Primer hepatoselluler kanserin başlıca nedeni olan Hepatit B enfeksiyonuna karşı aşı ve serviks kanserinin %70 etiyolojik nedeni olan human papilloma virus (HPV) 16 ve 18e karşı aşı. Bazı kanser aşıları ise ortaya çıkmış olan kanseri, immün sistemi uyarıp kanser hücresine karşı atağa geçirerek tedavi etmeyi hedefler (Terapötik Aşılar). Birçok klinik araştırma olmasına karşın, FDA tarafından şimdiye kadar onaylanmış az sayıda terapötik aşı vardır.

Tüm tümör hücresi veya ekstraktlarının kanser tedavisinde terapotik bir aşı olarak kullanılması 1950 yıllarına uzanır. 1950de Prehn ve Main, kimyasal karsinojen kullanarak oluşturdukları sarkomu rezeke ettikten sonra yeniden deney hayvanına implante ettiklerinde tümorün büyümediğini gözlemlemişler ve tümör baskılayıcı immünitenin nakledilebilir olduğuna karar vermişlerdir.

Melanomda aşı ile ilk çalışmalar Morton ve ark. tarafından, BCGnin intralezyonel uygulamaları ile 1960lar da başlamıştır. Lezyonlarda %90 regresyon, diğer lezyonlarda %17 regresyon sağlamıştır. 1980-1990 yılları arasında tıp literatürü Adaptif immünoterapinin yükselişine ve arkasından terk edilişine tanık olmuştur. Lenfokin (IL-2) tarafından aktive edilmiş doğal öldürücü hücreler (Lymphokine Activated Killer Cells-LAK), tümörü infiltre etmiş otolog lenfositlerin invitro ortamda ekpanse edilmiş ekstraktları (Tumor Infiltrated Lymphocytes-TIL), tümöre özgü monoklonal antikorların kanser tedavisinde kullanılması tıbbi literatürde olduğu kadar magazin sayfalarında da yıllarca yer almıştır

2000li yılların başından itibaren kanser aşılarına yeniden bir dönüş yaşanmıştır. Bu dönüşün nedeni eski aşıların yeni gen teknolojileri ile olgunlaştırılması, kanser hücrelerinin immünolojik hale getirilerek bağışıklık hücreleri tarafından tanınmasının sağlanması, dendritik hücreler tarafından immün hücrelere antijenin tanıtılabilmesidir. Regulator T hücreleri, otoimmün hastalıkları önlemek amacıyla immün hücrelerin kendi normal hücre ve dokularına saldırısını önler. Kanser hücreleri, regulatör hücrelerin bu yeteneğini kullanarak, aşılar tarafından uyarılan immün atağı durdururlar.

Bütün bunların yanında, tümör yükünün de immünoterapi ile kontrol altına alınabilecek kadar düşük volümde, yani erken evrede olması gerekir. 1,5 cm çapında bir tümör kitlesi 108 tümör hücresi içerir. Bu evrede tümörü kontrol edebilme olasılığı vardır. Klinik görüntüleme yöntemleri ile gösterilemeyen bir tümörde ise yaklaşık 106 hücre vardır. İmmünoterapinin tümör eradikayon gücü bu aşamada en fazladır. İleri metastatik kanserlerde ise en az 109 kanser hücresi olduğundan tek başına immünoterapi ile kanserin tedavisi mümkün değildir. Bu nedenle aşı çalışmalarının çoğu melanom ve renal hücreli kanser gibi immünojenik kanserlerde ve erken evrelerde yapılmaktadır.

Tümör aşılarında kullanılan kaynaklar, canlı bütün tümör hücreleri olduğu gibi tümör hücrelerinin purifiye veya saf olmayan ekstraktları, peptitler, ısı-şok proteinleri, rekombinan viral aşılar, DNA aşıları, dendritik hücre aşıları ve bunların immünojenik adjuvanlarıdır. Aşılar kişinin kendi tümöründen elde edilebildiği gibi (Otolog Aşılar), aynı tip hücre kültürlerinden elde edilmiş Allojenik Aşılarda olabilir. Avantajı MHC tarafından denetlenmemiş olması ve tümörün spesifik antijenlerine yönelen kişiye özgü butik bir aşı (Lenfomadaki My Vax gibi) olmasıdır. Ancak immünojenitesi yetersiz olabileceğinden, immünojenik adjuvanlar veya tümör hücresinin immünojenitesini artıracak genetik maniplasyonlar genellikle gerekli olur. Otolog tümör hücrelerinin immünojenitesini artırabilmek için haptenlerle (Dinitrofenil-DNP) kimyasal modifikasyon yapılabildiği gibi, patojen olmayan bir virus ile modifikasyon (Allojeneik Newcastle Disease Virus (NDV), immüno stimulan sitokin üreten genlerle (GM-CSF, IL-2) transfeksiyon ve A20 eksiltilmiş Dentritik Hücre aşıları kullanılabilir.

Allojeneik aşılar, aynı histopatolojik tipteki çeşitli karışık hücre kültürlerindeki ortak antijenlere karşı elde edilir. Hazır olarak bulunabilme ve daha çok hastaya vakit kaybetmeksizin kullanılabilme avantajları vardır. Ancak MHC kontrolünde olması nedeni ile immünojeniteleri kısıtlı ve yetersiz olabilir.

Saflaştırılmış (Purifiye) tümör ekstraktlarından hazırlanan aşılar, tümör hücre membranındaki kimyasal komponentlerden elde edilir. Büyük çoğunluğu Ganglioside olup en fazla GM2,GM3, GD2 ve GD3 kullanılır. Bu gangliosidler melanom, akciğer kanseri, meme kanseri tümör dokularında hücre yüzeyinde yoğun olarak bulunurlar. Merkezi sinir sistemi dışındaki normal dokularda ise bulunmazlar. Gangliosidler, siyalikasit içeren glikosfingolipidlerdir. NGcGM3 gangliosidine yönlendirilmiş anti-idyotipik antikor olan Racotumumab+Alum kompleksi , tümör yüzeyindeki antijeni taklit ederek antikor bağımlı immün yanıtı başlatır. Bir Faz II/III çok merkezli plasebo kontrollü 176 hastalık bir randomize çalışmada kemoterapiye yanıt vermiş veya stabil seyreden Küçük Hücreli Olmayan Akciğer kanserli hastalarda aşının 2 yıllık sağkalımı 3 kat arttırdığı gösterilmiştir. Melanom hücresi yüzeyinde yüksek düzeyde görülen MG2, GD2 ve GD3 gangliozidleri QS-21 gibi adjuvanla birlikte de uygulanmaktadır. Diğer bir aşı tipi ise tümör lizatlarıdır. Tümör hücreleri mekanik veya enzimatik olarak yıkılarak lizat oluşturulur. Standart lizat yapımı ve lizata karşı gelişen immün yanıtın saptanması zordur.

Peptid aşılar, intraseluler proteinlerin hücre zarındaki temsilcileridir. Tümör ilişkili peptitlerin büyük çoğunluğu MHC1 tarafından kontrol edilir ve CD8-T hücrelerince tanınırlar. Az bir fraksiyonu ise MHC2 kontrolündeki CD4-T hücreleri tarafından tanınırlar. Peptit bazlı aşılar, Tümör İlişkili Antijenlere (TİA) yönelik aşılardır: Bunlar ortak diferansiyasyon antijenleri, mutasyonla oluşan ‘Unique-Kendine özgü (MUM-1, p53 ve ras) antijenleri, MAGE, GAGE ve BAGE gibi ortak diferansiyasyon antijenleri, EBV ve HPV gibi viral antijenler ve MUC-1 ve HER-2 neu gibi normal dokunun artmış antijenleridir. MAGE aşısı ile melanomlarda başarılı sonuçlar bildirilmekle birlikte Akciğer kanserinde yapılan plasebo kontrollü MAGRIT çalışmasının sonucu negatif çıkmıştır.

Isı-Şok (heat-shock) proteinleri en fazla bulunan intraselluler proteinlerdir. Hücre yaşamı için çok sayıda görevleri vardır ve birçok peptit-proteinle sıkı ilişkidedirler. Peptitler proteinlerin ‘bilgi bankalarıdır. Bir ısı-şok protein, binlerce peptide bağlandığından bilgi repertuarları geniştir. Isı-Şok Proteinleri-peptid kompleksi çok immünojeniktir ve tümöre özgü CD4 ve CD8-T hücresi yanıtını başlatır. İmmünojenik epitopun tanınması gerekmez. Bu nedenle, tümörün tüm antijenik repertuvarı immün saldırıya uğrar, ara yolaklardan kaçış zordur. Isı-Şok Proteinlerin otolog tümörlerde etkinliği gösterilmiştir. Allojeneik tümörlerde ise genellikle etkisiz bulunmuştur. Dentritik hücreler T hücrelerine antijeni tanıtan hücrelerdir. Dentritik hücre aşıları son zamanlarda üzerinde en fazla çalışılan aşı olmuştur. 1996dan beri birçok kanser tipinde araştırılmaktadır.

Tümör hücrelerine zararsız virüsleri taşıyıcı olarak kullanarak genetik kodları yüklemek ve onları immünojenik hale getirmek mümkündür. Bu amaçla, rV-CEA, avipox-CEA, P53 geni, Bax geni (İntihar geni), GM-CSF ve IL-2 kullanılmıştır. Bunların dışında tümör hücrelerine hızlı çoğalan virus yerleştirme ve myelotoksisiteye dayanıklık amacıyla stem (kök) hücreye MDR (Multi Drug Resistance) geni transferi araştırma kollarında kullanılmaktadır. Sitokin transduse edilmiş aşılar hem otolog hem de allojeneik kanser hücrelerinde kullanılabilir. Bu amaçla, IL-2, IFN-γ, GM-CSF ve tümör nekroze eden faktör (TNF) en çok kullanılan sitokinlerdir.

Tümör aşısı adjuvanları, aşıların immünojenik potansiyellerini arttırmak için kullanılırlar. Bunlar BCG (mycobacterium Bovis), detox (bakteriyal endotoksin), QS-21 (ağaç kabuğu gangliosidi), c.Parvum (gram + difteroid) gibi immünolojik aşılar veya siklofosfamid gibi bir sitotoksik ajan veya IL-1, IL-2, GM-CSF, TNF gibi bir sitokin olabilir. Aşı öncesi Siklofosfamid 400 mg/m2 dozda iv uygulandığı zaman T-hücre yanıtını artırır. Bu nedenle birçok aşı çalışmasında adjuvant olarak tercih edilen ajandır. Siklofosfamid, supresor T-lenfositleri baskılayarak ‘self toleransı yok eder ve tümör antijenine spesifik T hücrelerinin yönlenmesini arttırır.

Günümüzde, hemen tüm kanser tiplerinde aşı çalışmaları yapılmakla birlikte en fazla araştırmaya uygun görülen tümörler Melanom (Melacine, Cancer Vax), Renal Hücreli Kanser (Oncopha-ge), Kolon (Ceavax, rV-Cea), Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (dentritik), Küçük Hücreli-Dışı Akciğer Ca (Racotumomab Alum) Meme (muc-1, anti-HER-2), Over (cancer stem cells), GBM (gangliosid) ve Prostat Kanseridir.

Sipuleucel-T(Provenge), Nisan 2010da metastatik kastarasyona dirençli Prostat kanserinde FDA ve EMEA tarafından onaylanmış ilk kanser aşısıdır (Dentron Corporation).Otolog dentritik hücrelerin GM-CSF ile aktive edilerek PAP antijenine immün yanıt oluşturması esasına dayanır.2 Haftada bir toplam 3 kez sc uygulama yapılan otolog bir aşıdır. Sipuleucel-T, FDA onayını plasebo kontrollü 512 hastanın katıldığı IMPACT faz III çalışmasında sağ kalım farkı ile almıştır (25.8 ay vs 21.7 ay).

T-VEC, (Imlygic™) isimli onkolitik virüs aşısı da, Ekim 2015de FDA tarafından unrezektabıl evre III/IV melanoma hastalarında lokal kullanım onayı almıştır. Hipotez olarak aşının hem direkt onkolitik etkisinden hem de enjekte edilmeyen alanlarda da sekonder immün ilişkili anti- tümör etkisinden faydalanılması hedeflenmiştir. Aşının faz II çalışmada direk lezyona enjeksiyonu ile yanıt oranı %28 bulunmuş ve ardından faz III bir çalışma olan OPTIM çalışması yapılmıştır. Bu çalışmada, unrezektabl evre III/IV melanoma hastalarında GM-CSF kodlayan onkolitik herpes virüs aşısının etkinliği araştırılmış, 436 hastaya lezyon/LAP bölgesine deneysel aşı veya GM-CSF enjeksiyonu en az 6 ay boyunca lezyonlar kaybolana kadar uygulanmıştır. Deneysel kolda hastaların %16.3ünde 6aydan uzun süren lezyon küçülmesi sağlanmış; karşı kolda ise bu oran %2 bulunmuştur. Çalışmanın henüz sağkalım katkısı bildirilmemekle birlikte FDA onayı alan 2. Aşı tedavisi olması açısından önemlidir.

SONUÇ

Bugün tüm dünyadaki terapötik aşı çalışmalarına bakacak olursak, 250den fazla FazII ve Faz III aşı çalışması 100den fazla yayın , uluslararası A sınıfı dergilerde yer almıştır. Bunların büyük çoğunluğunu Dentritik Hücre Aşıları oluşturmaktadır. Bu çalışmaların büyük çoğunluğunda T-Hücre yanıtı ve tümörde lenfositin filtrasyonu sağlanmıştır. Hastalık stabilizasyonu ve sağkalım avantajı %60> olguda sağlanmıştır. WHO kriterlerine göre saptanan objektif yanıt ise %2.6 - 7.1 arasındadır. Bir başka deyişle aşı için standart objektif yanıt kriterleri yerine hastalık stabilizasyonu, yaşam kalitesinde düzelme, klinik yarar ve sağ-kalım süresi gibi kriterler kullanılmalıdır.

Aşıların etkili olabilmeleri için aşılması gereken sorunlar vardır. Bunlar Efektor T-Hücre cephesinde, hücrelerin aktivasyonu ve doğru hedefe yönlendirilmesi, immün toleransın kırılması ve regülator T hücrelerinin devre dışı bırakılması, Sitotoksit T hücre freninin kaldırılmasıdır. Tümör hücresi cephesinden bakıldığında ise, T-helper hücrelerden IL-10,TGFß gibi immünodepresif sitokinlerin salgılanmasının önlenmesi, hedef olarak kullanılan antijenlerin kaybolmasının önüne geçmek gibi stratejiler kullanmaktır. Antijenleri immün hücreler tarafından tanınmayan veya immün sisteme kolayca adapte olabilen (immün tolerans) tümör hücreleri, immün yanıt oluştursa da objektif klinik yanıt azdır. Daha iyi yanıtların sağlanması için aşıların, tümör yükünün daha az olduğu erken evrelerde kullanılmaları daha uygundur. NGcGM3 gangliosidine yönlendirilmiş anti-idyotipik Racotumumab+Alum kompleksi Küçük hücreli olmayan akciğer kanserli stabil seyreden hastalarda idame döneminde yarar sağlamıştır. Özellikle EGFR, Alk, ROS1 mutasyonları gibi hedef tedavilere uygun olmayan Adenokanserlerde ve TKI tedavilerinden yararlanmayan Squamous Hücreli kanserlerde idame döneminde kullanılabilir. Bu konuda 1086 olguluk bir Faz III Randomize çalışma devam etmektedir. Bu çalışmanın sonucu önümüzdeki yıllarda akciğer kanseri tedavisindeki pratiğimize önemli katkı sağlayacaktır.

KAYNAKLAR:

1. Dalgleish AG, Whelan MA. Cancer vaccines as a therapeutic modality: the long trek.Cancer Immunol Immunother 2006;55:1025-32.

  1. Machiels JP, van Baren N, Marchand M. Peptidebased cancer vaccines. Semin Oncol 2002;29(5):494-502.
  2. Finn OJ. Cancer Immunology. The New England Journal of Medicine 2008;358(25):2704-15.
  3. Morton DL, Eilber FR. BCG immunotherapy of malignant melanoma:Summary of seven year experience. Ann surg 1974;180:635-41.
  4. Gattioni L, Daniel J, Powell Jr, Rosenberg SA. Adoptive Immunotherapy for cancer: Building on success. Nat Rev Immunol 2006;6(5):383-93.
  5. Schlom J, Arlen PM. Cancer vaccines: Moving beyond current paradigms. Clin cacer Res 2007;13(13):2776-14.
  6. GrazianoDF, Finn OJ. Tumor antigens and tumor antigen discovery. Cancer Treat Res 2005;123:89-111.
  7. Chabalgoity JA, Baz A, Rial A. The relevance of cytokines for development of protective immunity and rational design of vaccines. Cytokine Growth factor Rev 2007;18(1-2):195-207.
  8. Faries MB, Morton DL. Therapeutic vaccines for melanoma.curent status. Biodrugs. 2005;19(4):247- 60.
  9. Morton DL, Barth A. Vaccine therapy for malignant melanoma. Ca Cancer J Clin 1996;46(4) 225-44.
  10. Dillman RO,Selvan SR. Patient-spesific dentritic cell vaccines for metastatic melanoma.N Eng J Med 2006;355(11):1179-81.
  11. Emens LA. Cancer vaccines: On the threshold of success. Expert Opinion on Emerging Drugs 2008;13(2):295-308.
  1. Berd D, Sato T. Immunupharmacologic analysis of an autologous,hapten-modified human melanoma vaccine.J Clin Oncol 2004;22(3):403-15.
  2. Waldmann TA. Effective cancer therapy through immunomodulation. Annual review of medicine 2006;57:65-81.
  3. Joniau S:Current Vaccination Strategies for Prostate Cancer.Eur Urol 2012,61(2)290-306
  4. Üskent N.Türkiye Klinikleri J Med Oncol-Special Topics,2010;3(2):5-11
  5. Santiesteban E. Int.Jour.Clin Med,2014.5:844-850
  6. Kaufman, Howard L., and Steven D. Bines. "OPTIM trial: a Phase III trial of an oncolytic herpes virus encoding GM-CSF for unresectable stage III or IV melanoma." Future oncology 6.6 (2010): 941-949.