Baş-boyun Kanserleri

Uz Dr Selçuk Seber

Son güncellenme tarihi: 7.12.2015

İLERİ EVRE BAŞ BOYUN KANSERLERİ

Baş boyun kanserleri nasofarenks, orofarenks, larenks,hipofarenks, oral kavite, nazal kavite, paranazal sinüsler ve tükürük bezlerinden kaynaklanan tümörlerden oluşmaktadır. Her yıl dünya çapında 500,000 insanı etkilemektedir ve tüm kanserler arasından en sık ölüme sebebiyet verme açısından altıncı sıradadır. Skuamöz hücreli karsinom (SHK) en sık tanımlanan histolojidir.

Tütün ve alkol birlikte tüm baş boyun kanserleri için en iyi bilinen risk faktörleri arasındadır. Ancak onkojenik viruslerde tümör oluşumundaki rolleri giderek arttığı gözlemlenmektedir. Özellikle gelişmiş ülkekerde insan papillomavirus tip 16 (HPV 16) enfeksiyonu kaynaklı orofarengial tümörler epidemik hale gelmiştir.

Anatominin karışıklığı, farklı yayılım tarzları ve değişik histoloji gibi bir çok faktör baş boyun kanserlerinin tedavisini karmaşık hale getirmektedir. Tümörler genellikle konuşma, yutma, nefes alma gibi fonksiyonlar için önemli yapıları içermekte veya bunlara çok yakınında yer almaktadırlar. Bu yüzden lokal tedavi yaklaşımlarında hayat kalitesi ve organ prezervasyonu ile maksimum kontrol elde etme arasında çok ince bir denge gözetilmesi gerekmektedir.

Şekil 1: Baş-boyun anatomisi

Lokal tümör kontrolünde ki bu zor konuların mevcudiyeti nedeni ile baş boyun kanserli hastaların tedavisinde kemoterapi, cerrahi, radyoterapiyi içeren multimodalite tedavilerden faydalanmak gerekmektedir. Son yıllarda bir epidermal büyümer faktörü (EGFR) antikoru olan Setuksimab ile biyolojik tedavi kullanımı ile hem lokalize hem de metastatik hastalıkta sağ kalım faydası gösterilmiş ise de metastatik hastalıkta medyan sağkalım genellikle bir senenin altında kalmaya devam etmektedir.

Baş boyun kanserlerinde tümör gelişimi, karsinojenlere sürekli maruziyet sonucu spesifik genetik değişiklilerin sonucunda oluşmaktadır. Bir tümör supressör geni olan p53 (TP53) mutasyonları baş-boyun squamöz hücreli kanserlerinin (BBSHK) 40% - 70%’inde saptanmaktadır. HPV pozitif kanserlerde ise en sık olarak PIK3Ca mutasyonları izlenmektedir.

BBSHK de Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörünün (EGFR) yüksek ekspresyonu vakaların %95 inde saptanmıştır. Artmış EGFR gen kopya sayısı kötü prognozla ilişkilendirilmektedir. Skuamöz diferansiyasyonu regüle eden NOTCH1, IRF6, ve TP53, ve benzeri genlerdeki mutasyonlar BBSHK çoğunda saptanıyor olması skuamöz diferansiyasyonun regülasyonunun kontrolden çıkmasının BBSHK gelişmesinde önemli bir rol üstlendiğini işaret etmektedir

İLERİ EVRE BAŞ-BOYUN TÜMÖRLERİNDE KEMOTERAPİ

İlk tedavi sonrası rezeke edilemeyecek büyük hacimli hastalıkla nüks eden hastalarda yeniden radyoterapinin uygun görülmediği vakalar ile uzak metastazlar ile prezente olan bireylere palyatif tedaviler önerilmektedir. BBSHK’ler de en sık organ metastazı akciğerlerde (%70) görülür. Standart palyatif tedaviler konvansiyonel sitotoksik ajanlar ile sistemik kemoterapi ± epidermal büyüme faktör reseptörü antikoru setuksimabtır.

NCCN tarafından önerilen kombinasyon rejimleri arasında: Sisplatin/ karboplatin + taksan, Sisplatin + setuximab ve Cisplatin + 5-florourasil rejimleri bulunmaktadır. Bu tedaviler küratif değillerdir ancak hastalık ile ilişkili semptomları belirgin oranda azaltıp sağ kalımı uzatabilirler.

Setuksimab bazlı tedaviler:

Setuksimab Epidermal Büyüme Faktörü reseptörü ligand bağlayıcı domainine karşı geliştirilmiş bir kimerik antikordur. BBSHK de bir çok endikasyonu vardır: ileri evre bölgesel hastalıkta radyoterapi ile birlikte kullanımı, platin ile progrese hastalıkta monoterapi ve metastatik/reküren hastalıkta platin/5FU ile birlikte kombinasyon tedavisi. NCCN metastatik ve iyi performansa sahip hastalarda setuksimabın platin ve 5 florourasil ile birlikte kullanımını kategori 1 düzeyinde önermektedir. Günümüzde baş boyun kanserinde önerilen tek anti EGFR ajan olarak yerini korumaktadır.

E5397 çalışması: reküren veya metastatik BBSHK tanılı hastalarda ECOG tarafından yürütülen faz III bir çalışmada sisplatin (100 mg/m2, 4 haftada bir) + haftalık setuksimab (400 mg/m2 birinci gün ve takiben her hafta 250 mg/m2) ile plasebo karşılaştırılmıştır. Tek başına sisplatin kolunda 8.0 ay iken çalışma kolunda 9.2 ay çıkmıştır (P = .21). Kolon kanserinde olduğu gibi baş boyun kanserli hastalarda da cilt toksisitesi setuksimab aktivitesi için bir işaret olarak saptanmıştır. Deri toksisitesi gelişen hastalarda sağ kalım için HR 0.42’dir. En fazla yanıt oranı EGFR boyanma yoğunluğu 3+ olup hücrelerin en az > 80% nin de saptanan tümörlerde görülmüştür.

Metastatik hastalıkta tek ajan kullanımını destekleyen bir faz II çalışma olmuştur. Platin tedavisi ile progrese hastalarda tek ajan setuksimab tedavisi verilmiş ve eğer progrese olurlar ise tedaviye platin + setuksimab olarak devam edilmiştir. Objektif yanıt oranı setuksimab ile %13 ve median sağ kalım 178 gün olmuştur. Sisplatinin setuksimaba eklenmesi ile yanıt alınan hasta olmamış ve ikinci basamakta platin sonrası tek ajan setuksimabın kullanılabileceği sonucu çıkarılmıştır.

Bu çalışma ile benzer olarak daha önce tedavi edilmiş sisplatin refrakter veya duyarlı metastatik BBSHK ler de setuksimab ve sisplatin beraber kullanımı ile hem yanıt oranları (%10 - 13) hemde sağ kalım süreleri benzer olarak bildirilmiştir.

EXTREME çalışması : daha önce tedavi edilmemiş reküren veya metastatik BBSHK li hastalar sisplatin / karboplatin + 5 FU (21 günde bir maksimum 6 kür ve sisplatin / karboplatin + 5 FU + setuksimab (maksimum 6 küre kadar) kollarına randomize edildi. Tedavi altında progrese olmayan hastalarda setuksimab progresyon veya tedaviyi engelleyecek şiddetli yan etki gelişinceye kadar devam edildi. Setuksimab kolunda sağ kalım 10.1 ay iken kontrol kolunda 7.4 ay saptandı ( ölüm için HR 0.80; P = .04). Alt grup analizlerde 65 yaşından genç hastalarda, iyi performans skoru olan hastalarda ve karboplatin yerine sisplatin tedavisi almış olan hastalarda tedavi fayda oranı daha yüksek saptandı. Bu çalışmada tümör EGFR ekspresyonu ile yanıt oranı arasında bir ilişki saptanmadı. Reküren/metastatik BBSHK hastalarını içeren 6 çalışmanın dahil edildiği bir meta analizde standart kemoterapi ile anti EGFR monoklonal antikor tedavisinin birlikte kullanımının hem sağkalım hem de yanıt oranı yönünden standart kemoterapiye oranla daha fazla fayda sağladığı gösterildi.

BAŞ-BOYUN KANSERLERİNDE İMMMÜNOTERAPİ

Kanser immünoterapisi tümörlerin yabancı olarak algılanması ve aktive edilmiş immün sistem tarafından yok edilmesi varsayımına dayanmaktadır. Yakın zamanda yeni gelişmekte olan ve malin dönüşüme uğramak üzere yeni gelişmekte olan hücrelerin tümör formasyonu oluşmadan immün sistem tarafından yok edildiği (immun gözetim) immun gözetim hipotezi yaygınlık kazanmıştır. İmmün sistemde ki aksamalar veya malin transformasyon geçiren hücrelerde ki değişiklikler immün kaçışa neden olarak kanserin oluşmasına yol açtığı düşünülmektedir. Tümörlerin kendileride transforming büyüme faktörü β (TGF-β), interlökin (IL)-6, v IL-10, gibi faktörler salgılayarak hücresel anti-tümör immüniteyi baskılamaktadır.

Etkili immunoterapiler geliştirebilmek için tümör immün kontrolünden kaçınma mekanizmalarını iyi anlamak gerekmektedir. İlk olarak BBSKHler savunma mekanizması olarak immunojenik özelliklerini azaltmaktadırlar ve ikinci olarak aktif olarak anti tümör immun yanıt sinyallerini baskılamaya çalışmaktadırlar. Bağışıklık sisteminin farklı veya değişikliğe uğramış hücreleri tanımasına yardımcı olan ana yollardan birisi insan lökosit antijeni (HLA) kompleksidir. HLA kompleksi işlemden geçirilmiş tümör antijenik peptidleri T lenfositlerine sunarlar. Tümör hücreleri ise T hücreli aracılı tanınmayı azaltmak için HLA sınıf I ekspresyonunu azaltırlar. Yakın zamanda next generation gen sekanslama yöntemi ile BBSKHler de spesifik HLA allellerinde, β-2 mikroglobulin ve antijen işlem mekanizması (APM) komponentlerinde akciğer kanserlerinde ki mutasyonlara benzer mutasyonların varlığı saptanmıştır.

HLA larını tümü ile kaybeden kanser hücreleri T hücre aracılı tanınmadan kurtulsalar da bu tümör hücresi için çok avantajlı bir durum değildir. HLA yokluğu NK hücreleri için önemli bir inhibe edici sinyali ortadan kaldırdığından NK hücreleri tarafından daha kolay tanınır hale gelmektedirler. Bu sebeple tümör hücreleri HLA ekspresyonunu tamamen kaybetmeden farklı yollarla immün kaçış mekanizmaları geliştirmektedirler. HLA I ve tümör antijeni eksprese eden BBSHK hücreleri T hücrelerin kendilerini tanımasından HLA ekspresyonunu azaltarak veya APM komponentlerinde gelişen mutasyonlar yolu ile kurtulabilirler.

Baş boyun kanserleri geliştikten sonra vücudun tümöre karşı geliştirdiği immün yanıtın varlığı diğer pek çok kanserde olduğu gibi prognostiktir. Hem CD4+ hem de CD8+ T hücre popülasyonların gerek tümör gerekse lenf nodu infiltrasyonlarının varlığı baş boyun kanserlerinde prognostik olarak saptanmıştır.

Viral enfeksiyon kökenli kanserlerde onkojenik virüsün temizlenmesi de hastalığın sonlanımı ile yakından ilişkilidir.

Baş boyun skuamöz hücreli kanserleri (BBSHK) immünsupresif bir hastalıktır. Bu hastalarda normal kontrollere göre daha düşük absolut lenfosit sayısı, bozulmuş doğal katil (NK) hücre aktivitesi ve antijen sunumu vardır. Ayrıca tümör infiltran T lenfositlerde de disfonksiyon bildirilmiştir. Ek olarak supressör regülatuar T hücreleri (Tregs) varlığının BBSHK progresyonu ile ilintili olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur. Tregler TGF-β ve IL-10 gibi supresif sitokinler salgılar ve yüksek oranda sitotoksik T lenfosit –ilişkili protein 4 (CTLA-4), eksprese ederler. Bu sebeple BBSHK ler de immünomodulatuar tedavilerin başarılı olabileceği düşünülmektedir Çok farklı immünoterapi seçenekleri baş boyun kanserlerinde halen deneme evresindedir.

Tümör Aşıları:

HPV ilişkili orofarengeal kanserlerde onkojenik E6 ve E7 proteinleri gibi tümöre özgü hücre yüzeyinde aşı tarafından hedeflenebilecek antijenler mevcuttur. Bu proteinler eksojen oldukları için immün toleransın üstesinden gelme ve anti tümör bir immün saldırı başlatabilme potansiyeli daha yüksektir.

Aşı yolu ile E6 ve E7 hedefleyen tedaviler erken aşamalarda sürmektedir. HPV-16 türevi peptidler ile melanoma differentiation antigen MAGE-A3 kombinasyonu sonucu ortaya çıkan bir aşının faz 1 çalışmasında hiçbir hastada klinik yanıt alınamamış olsa da aşı tarafından hedeflenen HPV epitoplarına T hücre yanıtının alınmış olduğunun gösterilmesi gelecek için umut vadetmektedir.

İmmün kontrol noktası inhibitörleri:

İmmün kontrol noktalarının, inflamatuar yanıt sırasında immun sistemin aşırı aktivasyonunu kontrol etmek ve oto immuniteyi önlemek gibi görevleri vardır. Ancak tümörlerde bu kontrol mekanizmalarını kendi yararlarına kullanabilmektedirler. Tükenmiş, disfonksiyonel lenfositlerin üzerlerinde CTLA-4, lenfosit -activation geni 3 (LAG-3; CD223), T hücresi immunoglobulin mucin protein-3 (TIM-3), ve PD-1 gibi pek çok reseptörün aşırı ekspresyonu saptanmıştır. BBSKH de dahil bir çok tümörde PD-1 ligandı olan PD-L1 (B7-H1, CD274), aşırı salgılandığı bulunmuştur. Bu durum sitotoksik T lenfositlerinde (STL) fonksiyon kaybına yol açar.

KeyNote 012 çalışması: baş boyun kanserlerinde yürütülen ve bir immünoterapinin (pembrolizumab, anti PD1) etkinliğini araştıran ilk randomize çok merkezli ve büyük ölçekli faz III çalışma olma özelliğini taşımaktadır. Bu çalışmada birincil sonlanım noktası genel yanıt oranı iken progresyonsuz sağ kalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) ikinci sonlanım noktaları olarak belirlenmiştir. Çalışmada reküren veya metastatik baş boyun kanserli hastalarda pembrolizumab (200 mg 21 günde bir) ile %24 yanıt oranı elde edilmiştir. Bu yanıt oranı setuximab ile bu tümörlerde elde edilen yanıt oranın yaklaşık iki katına denk gelmesi dikkat çekicidir. Stabil yanıt elde edilenlerin oranı ise %25’tir (hastalık kontrol oranı yaklaşık %50). Bir hastada da tam yanıt elde edilmiştir. Yanıt oranları HPV negatif ve HPV pozitif tümörlerde birbirlerine eşit olarak saptanmıştır. Yanıt veren hastaların %85 çalışma sonunda halen yanıt vermeye devam etmektedir. En sık karşılaşılan yan etkiler yorgunluk (%15) , hipotiroidi (%9) ve döküntündür. (%7). Grad 3 yan etki görülme sıklığı %10 olup iki hastada grad 3 pneumonit ve bir hastada grad 3 kolit geliştiği saptanmıştır.

İpilimumab (anti-CTLA4) ve nivolumumab (anti PD1) ve urelumabın (anti-4-1BB/CD137) ise faz I çalışmaları mevcuttur (.NCT02105636, NCT01860430, NCT01935921 ve NCT02110082).

Segal ve arkadaşları tarafından öncü sonuçları yayınlanmış olan bir çalışmada metastatik baş boyun kanserli hastalarda bir PD-L1 inhibitörü olan MEDI4736 etkinliği incelenmiştir. Çalışmayan 54 hastanın 14% ünde tümör tedaviye yanıt vermiş ek olarak 18% hastada ise stabil hastalık yanıtı elde edilmiştir. PD-L1–eksprese eden tümöre sahip hasta alt grubunda ise yanıt oranı 50% saptanmıştır.

Adaptif Thücre tedavisi:

Faz II çalışmada HPV ilişkili kanserlerde TIL tedavisini araştıran çalışma halen yürümektedir (NCT01585428).

Adjuvan immünoterapiler:

Bu tedaviler yalnız başlarına veya diğer immünoterapilerle beraber kullanılabilir.

Multikine (lökosit, IL-1,2,6, TNF-alfa, INF-gamma vs içerir) faz III klinik çalışmada ileri evre baş-boyun tümörlerinde araştırılmaktadır (NCT01265849).

IRX-2, sitokin ve immün aktive edici proteinlerden zengin bir immün tedavidir. Faz II klinik çalışmada ileri evre baş-boyun tümörlerinde araştırılmaktadır (NCT00210470).

VTX-2337 ise Toll-like receptor 8 (TLR8) agonistidir ve faz II klinik çalışmada etkinliği araştırılmaktadır (NCT01836029).


KAYNAKLAR

1. Deshpande AM, Wong DT. Molecular mechanisms of head and neck cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2008 May;8(5):799-809..

2. Mes SW, Leemans CR, Brakenhoff RH. Applications of molecular diagnostics for personalized treatment of head and neck cancer: state of the art. Expert Rev Mol Diagn. 2015 Nov 30. [Epub ahead of print]

3. Feldman R, Gatalica Z, Knezetic J, Reddy S, Nathan CA, Javadi N, Teknos T.

4. Molecular profiling of head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck. 2015 Nov 28.

5. Péron J, Polivka V, Chabaud S, Poupart M, Ceruse P, Ramade A, Girodet D,Zrounba P, Fayette J. An effective and well-tolerated strategy in recurrent and/or metastatic head and neck cancer: successive lines of active chemotherapeutic agents. BMC Cancer. 2014 Jul 10;14:504.

6. Pendleton KP, Grandis JR. Cisplatin-Based Chemotherapy Options for Recurrent and/or Metastatic Squamous Cell Cancer of the Head and Neck. Clin Med Insights Ther. 2013;2013(5).

7. Fujii M. Recent multidisciplinary approach with molecular targeted drugs for

8. advanced head and neck cancer. Int J Clin Oncol. 2014 Apr;19(2):220-9.Epub 2014 Feb 28.

9. Seiwert T, Haddad RI, Gupta S, et al: Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA6008. Presented June 1, 2015.