Böbrek Tümörleri

Yard Doç Dr. Mehmet Akif ÖZTÜRK

Son güncellenme tarihi: 28.11.2015

RENAL HÜCRELİ KARSİNOM (RHK)

Genel bilgiler: Renal hücreli karsinom tüm erişkin kanserlerinin yaklaşık %2,5ini oluşturur. Zirve insidansı 6.dekadda olmakta ve erkek kadın oranı 2:1 şeklindedir. Pek çok paraneoplastik sendromlar birliktelik gösterebilir. Sebepleri net olarak bilinememekle beraber saptanabilen tek çevresel faktör sigara kullanımıdır. Öte yandan bazı ailesel nedenler tanımlanmıştır (von Hippel–Lindau sendromu, herediter papiller renal hücreli karsinom, herediter leiomyoma-renal hücreli karsinom, Birt-Hogg-Dubé sendromu gibi). Diyaliz ilişkili edinilmiş kistik böbrek hastalığı ve özel genetik bozukluklar (Xp11.2 translokasyonu gibi) da RHK neden olduğu gösterilmiş nedenlerdir. Ancak yine de en sık olarak sporadik vakalar izlenmektedir.

Renal hücreli karsinom proksimal tübül hücrelerinden köken alır ve pek çok farklı histolojik alt tipi mevcuttur (berrak hücreli, papiller, kromofob, toplayıcı sistem ve sarkomatoid tip).

Semptom ve bulgular: Hastaların %60ında mikroskopik hematüri saptanabilir. Klasik olarak tariflenen yan ağrısı ve/veya karında kitle vakaların %30undan görülür. Yan ağrısı, hematüri ve kitle triadı hastaların sadece %10-15inde gözlenir ve çoğunlukla ilerlemiş hastalık habercisidir. Ateş, paraneoplastik sendromun bir parçası olarak mevcut olabilir. Başvuruda %20-30 hastada öksürük, kemik ağrısı gibi metastatik hastalık işaret eden semptomlar olabilir. Zaman içinde ultrasonografi (USG) ve bilgisayarlı tomografi (BT) gibi radyolojik görüntüleme yöntemlerinin daha sık kullanılmasına bağlı hastaların önemli bir kısmını da tesadüfen tanı alan asemptomatik vakalar oluşturmaktadır. Son 10 yılda, yaygın kullanılan abdomen görüntüme yöntemlerine bağlı olarak erken evre RHK sıklığında artış (evre migrasyonu) görülürken hastalığa bağlı mortalite stabil kalmıştır.

Laboratuvar bulguları: Yüzde 60 vakada hematüri gözlenir. Anemi sık bir laboratuvar bulgusu iken, %5 hastada ise artmış eritropoetin üretimine bağlı eritrositoz görülür. Yaklaşık %10 hastada hiperkalsemi vardır. Stauffer sendromu karaciğer metastazı olmaksızın, geri dönüşümlü hepatik disfonksiyon tablosuna verilen isimdir.


Görüntüleme: Solid renal kitleler çoğunlukla ilk önce abdomen USG veya BTsi ile saptanmaktadır. BT veya manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ise RHKde en değerli görüntüleme yöntemleridir. Bunlarla kitlenin karakteri, bölgesel lenf nodlarının durumu, renal ven veya karaciğer hakkında bilgi sahibi olunabilir. Aynı zamanda karşı böbreğin anatomik değerlendirilmesi ve bilateral tümör olup olmadığı kontrol edilebilir. Pulmoner metastazları ekarte etmek amacıyla göğüs röntgeni, kemik ağrısı veya alkalen fosfataz (ALP) yüksekliği durumlarında da kemik sintigrafisi yararlı olacaktır. Renal ven veya vena kavada tümör trombüsünü incelemek için MRG oldukça faydalıdır.

Ayırıcı tanı: Böbrekte saptanan solid tümörler aksi ispat edilmedikçe RHK olarak kabul edilmelidir. Böbrek kaynaklı diğer solid tümörler arasında anjiyomiyolipomlar, renal pelvis üretelyal kanserler, onkositomlar, lenfoma, renal apse ve adrenal tümörler sayılabilir.

LOKALİZE HASTALIKTA TEDAVİSİ

Cerrahi: Lokalize RHKde definitif tedavi seçeneği cerrahidir. Definitif cerrahi; evre I-II hastalıkta endikedir. Evre III olup retroperitoneal lenf nodu veya İVK / atrium tutulumu olan veya ipsilateral adrenal bez tutulumu olan (T4) hastalıkta da definitif cerrahi yapılabilir. Kısa yaşam beklentisi ve komorbiditeleri olan hastalarda küçük böbrek tümörlerini (<4 cm) takip etmek bir seçenek olabilir. Cerrahi için uygun olmayan küçük tümörlü hastalarda lokal-ablatif yöntemlerin uygulanması düşünülebilir.

Teknik olarak cerrahi, radikal veya parsiyel nefrektomi şeklinde uygulanabilir. Parsiyel nefrektominin, nefron koruyucu dolayısıyla da GFR koruyucu yararı bulunmaktadır. Parsiyel nefrektomi öncesinde tümörün yerleşimi, multipl / bilateral tümör varlığı, tek böbrek veya karşı böbreğin fonksiyonlarının azalmış olması, herediter böbrek kanseri sendromlarının varlığı gibi durumlar gözden geçirilmelidir. Şüpheli lenf nodu veya damar tutulumu varlığında, ipsilateral adrenal bez uzanımı varsa, tümör ≥ 7 cm veya böbreğin santraline lokalize ise radikal nefrektomi daha uygun bir cerrahi seçim olacaktır.

Çalışmalar göstermiştir ki uygun endikasyonlarda yapıldığında, laparoskopik vs açık cerrahi ve parsiyel vs radikal nefrektominin onkolojik sonlanımları arasında fark bulunmamaktadır.

Lokalize RHK tedavisinde sistematik genişletilmiş lenf nodu diseksiyonunun sağkalım faydası bilinmemektedir. Uzmanlar sadece preoperatif görüntülemede patolojik lenf nodları olan veya lenf nodu metastazı açısından yüksek riskli hastalara (grad 3 / 4 tümör, sarkomatoid histoloji, T3 / T4 tümör, koagülasyon nekrozu varlığı) genişletilmiş lenfadenektomi önermektedir.

Adjuvan tedavi: Küratif rezeke edilmiş yüksek riskli RHK hastalarında adjuvan immünoterapi veya anti-VEGFlerin (ASSURE çalışması, ASCO 2015) onkolojik sonlanımları iyileştirdiğine dair kanıt yoktur.


İLERİ EVRE RHK TEDAVİSİ

İlerlemiş hastalık tedavisinde önemli noktalardan bir tanesi hastaların bazı klinik ve laboratuvar parametrelerine göre prognozları hakkında bilgi sahibi olabilmektedir. Bu amaçla spesifik etkin tedavi öncesi dönemde hastalığın doğal seyrini gösterecek bir prognostik modelleme geliştirilmiştir. En sık kullanılan prognostik sistemlerden birisi olan Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi (MSKCC) sınıflamasına göre hastalar;

§ Karnofsky performans durumu (KPS) (< 80)

§ Serum laktik dehidrogenaz seviyesi (> üst limitin x1,5)

§ Düzeltilmiş serum kalsiyum seviyesi (>10 mg/dL)

§ Hemoglobin düzeyinin normal sınırın altında olması

§ Nefrektomi olmaması

Gibi faktörlere göre iyi, orta ve kötü prognostik gruplara ayrılırlar. Hiç risk faktörü olmayan, 1-2 risk faktörü olan ve ≥3 risk faktörü olan hastaların 3 yıllık sağkalımları sırasıyla, %31, %7 ve %0dır. Bu modelin doğruluğu farklı merkezlerde tedavi edilmiş hasta gruplarında kanıtlanmıştır. Metastatik hastalığı güvenilir şekilde prognostik gruplara ayırabilmek şüphesiz klinik çalışmalara alınan hastaların randomizasyonunda, örneklem büyüklüğünün hesaplanmasında ve ilaçların hangi prognostik grupta daha etkin olduğunu anlamamızda faydası bulunmaktadır.

Farklı anti-VEGF tedavileri alan 645 hastanın verilerinin analiz edildiği başka bir çalışmada (International Metastatic Database Consortium (IMDC) kötü prognozla ilişkili olduğu bulunan faktörler; KPS <80, esas tanı ve hedef tedavi başlama arasında < 1 yıl olması, normalin altında hemoglobin seviyesi, serum kalsiyum, nötrofil ve trombosit seviyelerinin normalin üstünde olması şeklinde tanımlanmıştır. IMDC modelinin diğer modellerle karşılaştırıldığında prognozu daha iyi saptadığı gösterilmiştir.

Küratif rezeke edilmiş RHK hastalarının önemli bir kısmının hastalıkları zaman içinde yinelemektedir. Başvuruda evre IV olan RHK hastalarının da önemli bir kısmı cerrahi olarak rezeke edilemez aşamada gelir. Geçmişten günümüze bu grup hastaların tedavisinde farklı immünoterapi yöntemleri kullanılagelmiş olsa da içlerinde klinik olarak kullanışlı tümör yanıtı veren ve tarihsel önemi olanlar IL-2 ve IFNαdır. Bu ajanların anti-tümör etki mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır ancak preklinik modellerde aktive T ve NK hücreleriyle doğrudan tümör hücreleri öldürdükleri ve IFNαnın da ayrıca antianjiogenik özelliklerinin olduğu görülmüştür.

Daha önce tedavi edilmemiş hastalar için 1.seri tedavi önerilerine bakıldığında NCCN (v1.2016) ve ESMO (2014) kılavuzları IL-2yi seçilmiş bazı hastalar için tedavi seçenekleri arasında belirtmektedir. Her iki kılavuz da benzer aşamadaki bir hasta için IFNαyı tek ajan olarak tedavi seçenekleri arasında göstermemektedir. Sınırlı hastalığı bulunan <%10 hastada IL-2 ile uzun dönemli remisyonlar elde edilebilmesine rağmen tedavi sırasında bir tür “iatrojenik sepsis tablosu yaratılması ve ajanın uygulama şartlarının oldukça ciddi altyapı gereksinimlerinin olması, IL-2yi Kuzey Amerika ve Batı Avrupada bile ilerlemiş RHKnin ilk sıra tedavisinde oldukça gerilerde bırakmıştır.

Bazı RHKların çok yavaş seyirli oldukları bilinmektedir. O nedenle özellikle düşük tümör hacimli ve semptomsuz hastalarda tedavi başlamadan bir izlem dönemi düşünülebilir.

Daha önce tedavi edilmemiş hastalık

Önemli çalışmaların tamamı en sık görülen berrak hücreli histolojide yapıldığı için bu alandaki öneriler de öncelikle bu histolojiye yöneliktir. Tedavi önerileri prognozu öngören risk tabakalarına göre değişiklik göstermektedir. mRHKnin birinci seri tedavisinde öncelikli kullanılabilecek ajanlar; iyi-orta risk grubunda sunitinib, pazopanib, bevasizumab + IFNα, kötü risk grubunda temsirolimustur. Bu ajana ulaşımın güç olduğu durumlarda sunitinib kötü risk hastalar için önemli bir seçenektir. Seçilmiş hastalar için diğer muhtemel ajanlar axitinib ve sorafenibdir. Bu aşamadaki hastaların özellikle de yeni immünoterapi ajanlarının test edildiği klinik araştırmalara yönlendirilmesi önerilmektedir.

*tercih edilir, #seçilmiş hasta grupları için düşünülmelidir

.

1. İlerleri evre berrak hücreli RHK için birinci sıra tedavi seçenekleri

Daha önce tedavi edilmiş hastalık

Günümüzde VEGF-TKİlar birinci hat tedavide yaygın olarak kullanıldığı için “daha önce tedavi edilmiş hastalıktan anladığımız pratik olarak daha önce 1 seri VEGF-TKİ kullanmış hastalar olmaktadır. Klinik çalışmalar göstermiştir ki bir VEGF-TKİ başarısızlığı sonrası farklı bir VEGF-TKİ veya mTOR inhibitörü kullanılması onkolojik sonlanımlar açısından fayda gösterebilmektedir. VEGF-TKİ başarısızlığı sonrası etkinliği olan ajanlar; axitinib, nivolumab, cabozantinibtir. Bu aşamada kullanılabilecek diğer seçenekler arasında sorafenib, sunitinib, pazopanib ve everolimus da sayılmaktadır.

METEOR çalışması: bu çalışmada daha önce ≥1 VEGF-TKİ almış ve başarısız olmuş ileri evre RHKnin tedavisinde VEGF, MET ve AXL inhibitörü olan cabozantinibin etkinliği everolimus ile karşılaştırılmıştır. Sonuçlar incelendiğinde cabozantinib ile daha yüksek yanıt oranları (%21 vs %5, p<0,001) ve daha iyi medyan progresyonsuz sağ kalım verilerine (7,4 vs 3,8 ay; HR ölüm 0.58; 95% CI 0.45 - 0.75; P<0.001) ulaşıldığı görülmüştür ( N Engl J Med. 2015).

Daha önce sitokin tedavi almış hastaların ikinci hat tedavisinde sunitinib, axitinib, sorafenib veya pazopanib de kullanılabilir.

*tercih edilir

# ≥ 1 seri VEGF-TKİ başarısız hastalarda FDA onayı mevcut

@ ≥1 seri VEGF-TKİ başarısız hastalarda FDA tarafından değerlendirme aşamasında

2. İlerleri evre berrak hücreli RHK için ikinci sıra tedavi seçenekleri

İlerlemiş RHK tedavi kararında bazı önemli klinik noktaları belirtmek gerekirse:

VEGF-TKİlerin beyin metastazı tedavisindeki etkinlikleri; Özellikle sunitinib ve sorafenibin etkinliği var gibi görünmektedir. Retrospektif çalışmalarda bu ajanların kullanımıyla hem objektif yanıt oranları hem de intraserebral kanamalar bildirilmiştir. Metastazektomi, mantıklı görünen her klinik aşamada tartışılması gereken bir tedavi seçeneğidir.

Ajanların kombine kullanımı; VEGF yolağı üzerinden etki eden ajanların kombine kullanımının mRHKda ek katkı yaptığını gösterir kanıt bulunmamaktadır. İmmünoterapi + VEGF-TKİ kombinasyonunu inceleyen erken faz çalışmalarında artmış toksisite bildirilmektedir.

Sitoredüktif nefrektomi; IFN kullanılan dönemde yapılan çalışmadan gelen bilgi, toplam tümör yükünün önemli bir bölümünün çıkarılabileceğinin düşünüldüğü genel durumu iyi olan hastalarda önerilebileceği şeklindedir. Anti-VEGFlerin kullanıldığı dönemde bu önerinin ek katkısının ne olduğu henüz tam olarak bilinmemektedir.

Biyo/klinik belirteçler; Serum VEGF veya VEGF reseptör seviyelerinde olan değişimlerin yanıtla ilişkisi henüz bilinmemektedir. Şu ana kadar VEGF hedefli tedavilerin etkinliğini gösteren kanıtlanmış bir biyobelirteç bulunmamıştır. Nivolumab çalışmasında ise dokuda PD-L1 ekspresyon düzeyinin tedavi yanıtı ile ilişkisiz olduğu rapor edilmiştir.

VEGF hedefli tedavilerde bilinen, tedavi ilişkili hipertansiyonun daha iyi yanıtın habercisi olduğu şeklindedir. Ancak saptanan bu hipertansiyon durumunun tümör tedavisini nasıl yönlendirmesi gerektiği henüz bilinmemektedir. Hastaların hipertansiyon açısından uyarılması ve ortaya çıkan kan basıncı yüksekliğinin uygun şekilde tedavi edilmesi önerilmektedir.

Doz titrasyonu; yapılan bir faz II çalışmada tolere edebilen hastalara daha yüksek doz axitinib uygulanmasının, plaseboyla karşılaştırıldığında, daha yüksek yanıt oranlarına neden olduğu gösterilmiştir.

Daha önce kullanılan VEGF-TKİnin tekrar kullanılması; hastalık ilerlemesi veya toksisite nedenli elde ulaşılabilir ajanın kalmadığı ve yeni ajanlara ulaşmanın güç olduğu hallerde, ECOG PS iyi olan hastalarda daha önce kullanılmış ve yanıt / toksisite sonucu kabul edilebilir VEGF-TKİyi tekrar kullanmak düşünülebilir.

RHK TEDAVİSİNDE İMMÜNOTERAPİ

Tümör aşıları:

Dendritic hücre içeren AGS-003 aşı tedavisinin standart tedavilere eklenmesinin araştırıldığı faz III çalışma sürmektedir (ADAPT) (NCT01582672).

DCVax ‘ın RHK grubu da içeren solid organ tümörlü hastalarda yapılan faz I/II çalışması sürmektedir (NCT01882946).

Immün kontrol noktası inhibitörleri:

CheckMate 025 çalışması: bu faz III randomize çalışmada daha önce ≥1 VEGF-TKİ almış ve başarısız olmuş ileri evre RHKde PD1 inhibitörü nivolumab ile mTor inhibitörü everolimus karşılaştırılmıştır. Çalışmada nivolumab daha yüksek yanıt oranları (%25 vs %5, p<0,001) ve daha iyi medyan genel sağ kalım sonuçları göstermiştir (25 vs 19,6 ay; HR ölüm 0.73; %98,5 CI, 0.57 - 0.93; P=0.002) (N Engl J Med. 2015).

mRCCde Nivolumab ile Nivolumab + Bevacizumab ve Nivolumab + Ipilimumabın karşılaştırıldığı faz II çalışma devam etmektedir (NCT02210117).

ADAPTeR çalışması: mRCCde Pre ve Post-operatif nivolumumabın kullanımını araştıran çalışma devam etmektedir (NCT02446860).

PD1 inhibitörü olan pembrolizumabın renal pelvis tümörlerini de kapsayan ileri evre ürotelyal kanserli hastalarda kemoterapi ile karşılaştırmasını içeren faz III çalışması sürmektedir (NCT02256436).

mRCCde 1. Basamakta sunitinib ile nivolumab (anti PD1)-ipilimumab (anti CTLA4) kombinasyonunu kıyaslayan faz III çalışma sürmektedir (NCT02231749)

mRCCde 1. Basamakta süren faz II çalışmada PD-L1 inhibitörü atezolizumab tekli veya bevasizumabla combine olarak sunitinible kıyaslanmaktadır.

KAYNAKLAR:

1. Haas NB, Manola J, Uzzo RG, et al. Initial results from ASSURE (E2805): Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, an ECOG-ACRIN-led, NCTN phase III trial. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl 7; abstract 403).

2. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 1999; 17(8):2530-40.

3. https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf

4. http://www.esmo.org/Guidelines/Genitourinary-Cancers/Renal-Cell-Carcinoma

5. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009; 27(22):3584-90.

6. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010; 28(6):1061-8.

7. Escudier B, Porta C, Bono P, et al. Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study. J Clin Oncol. 2014; 32(14):1412-8.

8. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2013 ;369(8):722-31.

9. Hutson TE, Lesovoy V, Al-Shukri S, et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14(13):1287-94.

10. Rini BI, Melichar B, Ueda T, et al. Axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal-cell carcinoma: a randomised double-blind phase 2 trial. Lancet Oncol. 2013; 14(12):1233-42.

11. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol. 2010; 28(13):2137-43.

12. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007; 370(9605):2103-11

13. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genitourinary Group. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet. 2001; 358(9286):966-70.

14. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. RECORD‐1 Study Group. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer. 2010; 116(18):4256-65.

15. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007; 356(22):2271-81.

16. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015; 373(19):1803-13.

17. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. METEOR Investigators. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015; 373(19):1814-23.

18. (cancerresearch.org) immunotherapy