Endometriyum

Son Güncellenme Tarihi: 17.11.2015

Doç Dr Burak Civelek

ENDOMETRİYUM KANSERİ

Epidemiyoloji: Kadın genital bölgesinden kaynaklanan en sık tümörlerdir. Kadınlar arasında 2013 yılında tespit edilen yeni kanser vakalarının %6 sını oluşturmuştur. Jinekolojik tümörler içinde 2. ölüm sebebidir. Tüm yaşam boyunca 38 kadından birinde görülebilir. Beyaz ırkda daha iyi klinik seyri mevcuttur.

Tip 1 ve tip 2 olmak üzere iki farklı fenotipi mevcuttur. Tip 1 de en önemli etyolojik fenomen östrojendir. Tip 1 endometriyal kanser daha çok obezite, hiperlipidemi, anovulatuar uterin kanamalar, infertilite, geç menapoz ve endometriyal hiperplazi ile ilişkilidir. Tip 2 fenomen ise daha çok yaşlılarda görülür. Genelde kötü diferansiye, myometrium kas invaziv, yuksek pelvik lenf nodu tutulumu, ve kötü prognozla birliktedir. Tip1 fenomen endometriyal kanserlerin %80inin oluşturur.

Risk faktörleri: Tip 1 için daha çok geçerlidir. Gerek endojen kaynaklı (hiperadrenalizm veya aşırı östrojen üreten tümörler) gerekse eksojen kaynaklı (hormon replasman tedavisi, selektif östrojen reseptör modülatörleri) aşırı östrojen maruziyeti en önemli risk faktörüdür. Obezite endojen östrojen üretimi arttırması nedeniyle önemlidir. Ayrıca obez kadınlarda seks hormon bağlayıcı globülin azaldığı için serbest östrojen miktarı da artmaktadır.

Meme kanseri kemoprevansiyonunda kullanılan tamoxifen bir SERM molekülüdür. Zayıf endometriyal aktivatörü olması nedeniyle endometiral kanser riskinde artış görülür. Tamoxifen kullananlarda 1,5 kat risk arttığı raporlanmıştır. Raloxifenin böyle bir etkisi bulunmamaktadır.

Kronik anovulasyonda önemli bir risk faktörüdür. Luteal fazda progesteron etkisiyle mature olan iç tabaka polikistik over sendromunda progestreon üretim azlığına bağlı mature olamaz ve endometrium kanseri riski artar. Bu nedenle bu tip hastalara oral kontraseptif düzenli progesteron takviyesi ve çekilmesi yapılmalıdır. Mismatch tamir mutasyonları sonucu gelişen Lynch sendromunda da endometriyal kanser riski artmıştır.

Prezentasyon ve tanı: En sık başvuru semptomu anormal vajinal kanamadır. Menoraji, metroraji, menometroraji veya postmenapozal kanama şeklinde olabilir. Bu semptomlarla başvuran hastada biopsi ile histolojik tanı konulmalıdır.

Evreleme: Endometriyal kanser cerrahi olarak evrelendirilir. Ekstrapelvik hastalık için preoperativ toraks incelemesi önerilir. Pelvik tomografi ile myometrial invazyon parametrial ve servikal uzanımı göstermenin sensitivitesi düşüktür (%9-17), bu nedenle pelvik magnetik rezonans inceleme ile evreleme klinik olarak daha yararlıdır (%57-61).

Evreleme için en sık FIGO/AJCC sistemleri kullanılır. Tablo 1de FIGO tablo 2 de AJCC gradeleme sistemi verilmiştir.

Tablo 1. Güncel FIGO cerrahi evreleme sistemi

Evre

Karakteristik

I

Tümör korpus uteriye sınırlı

IA

Myometriyum 1/2den azı invaze

IB

Myometriyum 1/2den fazlası invaze

II

Uterusa sınırlı hastalık servikal stromal invazyon

III

Lokal rejyonel yayılım

IIIA

Seroza veya adnekse uzanım

IIIB

Vaginal ve/veys psrmetrial uzanım

IIIC1

Pelvik nod tutulumu

IIIC2

Para-aortik nod tutulumu

IVA

Mesane veya barsak mukozasına tümör invazyonu

IVB

Uzak metastaz abdominal organ veya inguinal lenf nodu tutulumu

Tablo 2. AJCC Histopatolojik gradeleme sistemi

Grade 1

≤ %5 nonsquamous veya nonmorular solid büyüme paterni

Grade 2

%6- %50 nonsquamous veya nonmorular solid büyüme paterni

Grade 3

> %50 nonsquamous veya nonmorular solid büyüme paterni

GCI çalışma grubu tarafından bazı güncellemeler önerilmiştir. Bnnlar sadece pozitif peritoneal sitoloji hastayı evre IIIa yapmaması ve klinik evre 1 olan hastalara yüksek risk faktörü varsa lenfadenektomi yapılmasıdır. Cerrahi evreleme için peritoneal sitoloji, total extrafascial histerektomi, bilateral salfingo-ooferektomi, ve şüpheli alanlardan biopsi ile retroperitoneal lenf nodu örneklemesi önerilir. Klinik evre 1 hastalarda pelvik lenf nodu diseksiyonunun sağkalıma katkısı 2 çalışmada gösterilememiştir fakat birçok jinekolojik onkolog tarafından cerrahi evreleme için uygulanmaktadır.

ERKEN EVRE ENDOMETRİYUM KANSERİNDE TEDAVİ

Erken evre endometriyum kanserinde radyoterapinin kullanımı ile ilgili çelişkiler mevcuttur. Sağkalım avantajı gösterilmemiştir fakat rekürrensde artış gösterilmiştir.

Orta derece veya az diferansiye tümörlerde, lenfovasküler invazyon olanlarda, myometrium 1/3 dışında invazyon olanlarda (50 yaş olup 2 faktörü bulunan 70 yaş üstünde olup 1 faktörü) olan erken evre kanserlerde radyoterapi eklenmesi ile rekürrensde belirgin azalma tespit edilmiştir. Toplam sağkalım farkı RT eklenmesi ile değişmemiştir. Bir Avrupa çalışması PORTECde de evre I endometriyal kanser olup grade I olup >50 den fazla invazyon, grade 2 ile herhangi bir invazyon, grade 3 superficial olan hastalarda RT eklenmesi ile hastalıksız sağkalım artışı gösterilmiştir.

Vaginal brakiterapi erken evre hastalıkda pelvik rt ye kıyaslandığında yaşam kalitesi daha iyi bulunmuştur.

İLERİ EVRE ENDOMETRİYUM KANSERLERİNDE TEDAVİ

İleri evre endometriyum kanserlerinde sitoredüktif cerrahi ESMO tarafından önerilmektedir. Doksorubicin 60mg/m2 ve sisplatin 50 mg/m2 3 haftada bir 7 kür uygulanması ile 5 yıllık sağkalım oranları artmıştır. Bilinen en aktif kemoterapi rejimi sisplatin 50mg/m2, doksorubisin 45mg/m2, paklitaksel 160 mg/m2 kullanıldığı üçlü kombinasyon rejimidir. Filgrastim profilaksisi ile verilmelidir. Objektif yanıt oranları %57 median PFS 8,3 ay OS 15,3 ay ölçülmüştür.

İzole vajinal rekürrens radyoterpi ile tedavi edilir. Düşük doz brakiterapi ile lokal kontrol oranları farklı çaşlışmalarda %40 ile %100 arasında bildirilmiştir.

Uterin korpus veya pelvise sınırlı nukslerde haftalık sisplatin ile eş zamanlı pelvik radyoterapi veya intra kaviter brakiterapi veya boost ile tedavi edilebilir.

Kemoterapinin de nüks metastatik hastalıkda yeri vardır. En etkin rejim sisplatin, paklitaksel, doksorubsin üçlü kombinasyon rejimidir. Fakat yan etki nedeniyle yaygın olarak kullanılmamaktadır. Diğer rejimler tabloda gösterilmiştir.

Tablo 2. Rekürren metastatik endometriyum kanserinde kemoterapi seçenekleri

Kombinasyon rejimleri

Tek ajan rejimler

Karboplatin + paklitaxel

Sisplatin

Karboplatin + dosetaksel

Karboplatin

Sisplatin + doxorubicin

Doxorubicin

Sisplatin + doxorubicin + paklitaksel

Liposomal doxorubicin

Sisplatin + ifosfamide

Paklitaksel

Ifosfamide + paklitaxel

Topotekan

Bevasizumab

Temsirolimus

Ifosfamid

Hormonal tedavi ve hedefli tedavilerde tedavi alternatifleri arasındadır. Rekürren veya metastatik endometriyal karsinom da megesterol asetat ve tamoksifen alterne kulanımı ile faz 2 bir çalışmada yanıt oranı %27 bulunmuş ve yanıt verenlerin %53ünde 20 aydan fazla uzamış yanıt oranları tespit edilmiştir. Temsirolimus ve bevasizumab tek ajan etkinliği olan hedefe yönelik tedavilerdir. Temsirolimus ve bevasizumab kombinasyonunun ciddi yan etki profili nedeniyle kullanımı uygun değildir. Temsirolimus megesterol asetat ve tamoxifen ile kombine kullanılabilir. Fakat bu kombinasyonda venöz trombo emboli riski artar.


ENDOMETRİYUM KANSERİNDE İMMÜNOTERAPİ

Tümör ilişkili antijen: Uterin tümör tedavisinde kullanılan tümör ilişkili antijenlerden testis kanser antijenleri, MUC1, teda vide kullanımı ile ilgili valide edilmiştir. Birkaç antijenin kombine kullanımı da çalışmalar arasındadır. İmmün kaçış bu şekilde engellenebilir. Ayrıca bir tumorde tum antijenler olmayabileceği için başka bir antijen pozitif bulunabilir.

Uterin tümörlerde immünsupresif mekanizmalardan bazıları (IDO, COX-2, STAT3, Treg) spesifik antijenler kullanılarak hedeflenebilir. Endometriyal kanserde curcumin ile tedavi ile IL 6 azalması ve STAT 3 fosforilasyon artışı ile yeni bir antikanser ilaç geliştirilmesi çalışılmaktadır.

Adoptif T hücre tedavileri ile ilgili faz 1 ve faz 2 çalışmalar vardır. T hücre uygulamalrında genetik olarak in vitro modifiye edilebilir. Kimerik antijen reseptörleri oluşturularak tedavide kullanılabilir.

KAYNAKLAR

1. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64:9

2. Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometriyal carcinoma. Gynecol Oncol 1983; 15:10

3. Felix AS, Weissfeld JL, Stone RA, et al. Factors associated with Type I and Type II endometriyal cancer. Cancer Causes Control 2010; 21:1851

4. Seebacher V, Schmid M, Polterauer S, et al. The presence of postmenopausal bleeding as prognostic parameter in patients with endometriyal cancer: a retrospective multi-center study. BMC Cancer 2009; 9:460

5. Benedet JL, Bender H, Jones H 3rd, et al. FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Int J Gynaecol Obstet 2000; 70:209

6. Barlin JN, Puri I, Bristow RE. Cytoreductive surgery for advanced or recurrent endometriyal cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol 2010; 118:14

7. Brooks N, Pouniotis DS. Immunomodulation in endometriyal cancer. Int J Gynecol Cancer 2009;19: 734-40.

8. Sivridis E, Giatromanolaki A, Koukourakis MI, Georgiou L, Anastasiadis P. Patterns of episialin/MUC1 expression in endometriyal carcinomas and prognostic relevance. Histopathology 2002;40: 92-100.

9. Saydmohammed M, Joseph D, Syed V. Curcumin suppresses constitutive activation of STAT-3 by up-regulating protein inhibitor of activated STAT-3 (PIAS-3) in ovarian and endometriyal cancer cells. J Cell Biochem 2010;110: 447-56

10. Tsuda N, Mochizuki K, Harada M, et al. Vaccination with predesignated or evidence-based peptides for patients with recurrent gynecologic cancers. J Immunother 2004;27: 60-72

11. Hernando JJ, Park TW, Kubler K, Offergeld R, Schlebusch H, Bauknecht T. Vaccination with autologous tumour antigen-pulsed dendritic cells in advanced gynaecological malignancies: clinical and immunological evaluation of a phase I trial. Cancer Immunol Immunother 2002;51: 45-52.