Hodgkin Lenfoma

Yard Doç Dr Tayfur Toptaş

Son güncellenme tarihi: 17.12.2015

HODGKİN LENFOMA

Giriş: HL, germinal merkez veya post-germinal merkezdeki B lenfositlerden köken alan klonal habis bir hastalıktır. Kendine özgü bir patolojik özellik gösterir: granülositler, lenfositler, plazma hücreleri ve makrofajlardan oluşan reaktif/inflamatuar bir zeminde az sayıda tümör hücreleri (Reed-Sternberg (RS) ve türevi hücreler) bulunması ile karakterizedir. RS hücreleri geçmişten bu yana gizemli bulunmuştur. Çünkü içinde bulunduğu dokudaki hücrelerin ancak %1ini oluştururlar. Ancak günümüzde yapılan detaylı ve karmaşık RNA ve DNA genom çalışmaları neticesinde NLPdeki RS hücreleri üzerindeki sır perdesi aralanmış, RS hücrelerinin büyük bir kısmının B lenfositlerden kaynaklandığı gösterilmiştir. Öte yandan klasik HLdaki RS hücreleri halen gizemini korumaktadır.

Alt gruplar: morfolojik ve immünfenotipik özelliklerine göre iki ana tipe ayrılır:

o Klasik Hodgkin lenfoma: Bu gruptaki tümörler germinal merkez B hücrelerinden köken alır. Ancak germinal merkez mutasyonları ve gen ürünleri hücrelerde sunulmaz. Yani fenotipik olarak bu hücreler B hücre özelliklerini kaybetmişlerdir.

§ Nodüler sklerozan

§ Mikst sellüler

§ Lenfositten zengin

§ Lenfositten fakir alt tipler

o Nodüler lenfosit predominant (NLP) tip: Tüm HLların %5ini oluşturur. Bu tipteki hücreler germinal merkez immünfenotipik özelliklerini korurlar. Baskın hücreler RS hücrelerinin bir varyantı olup, polipoid sınırları olan patlamış mısır görünümünde bir çekirdeğe sahip, çekirdekçiği olmayan ya da nadiren görülen lenfositik/histiyositik hücrelerdir. NLP alt tipinin lenfositik/histiyositik varyantı B hücre belirteçlerini taşır. Bu hücrelerde immünoglobulin genlerindeki hipermutasyonun devam ettiği gösterilmiştir. Bu yönleriyle germinal merkezlerdeki B lenfositlere ve bu hücrelerin habis şekilleri olan foliküler lenfomaya benzer. Tüm bu özelliklerine rağmen NLPnin hala HL başlığı altında kalmasının nedeni, klasik HLda görülen RS hücrelerinin görülmesi, reaktif hücrelerden oluşan zeminin bulunması ve bazı ortak klinik özelliklerin (tedaviye iyi yanıt gibi) eşlik etmesidir.

Epidemiyoloji: HL, tüm lenfomaların %10unu oluşturur. Avrupa ve Amerika Birleşik Devletlerindeki yıllık insidans sırasıyla 2.4-2.8 olgu/100,000 kişidir. Erkeklerde daha sık görülür. İnsidans erişkinlerde son 20 yıldır değişiklik göstermemiştir. Yaşa özgü insidans paterni endüstrileşmeye paralel bir coğrafik dağılım gösterir. Birleşik Devletler ve diğer ekonomik olarak gelişmiş ülkelerde insidans için iki tepe noktası vardır: Biri genç erişkinlerde (yaklaşık 20 yaş civarı), diğeri 60 yaş üstü kişilerde (65 yaş civarı). Ekonomik olarak geri kalmış ülkelerde ise ilk tepe noktası erkek çocuklarda, ikinci tepe noktası ise yaşlılarda görülür. Gelişmekte olan ülkelerde ilk tepe çocukluk, ikinci tepe 20li yaşlarda görülür. Klasik HLnin alt tip sıklığı, ekonomik gelişmişlik ve coğrafi bölgelere göre farklılıklar gösterir. Mesela gelişmiş ülkelerde nodüler sklerozan alt tip daha baskınken, genç erişkinlerde daha sıktır. Ekonomik olarak geri kalmış ülkelerde mikst sellüler alt tip daha sık görülür, çocuklar ve yaşlılar daha fazla etkilenir. Gelişmekte olan ülkelerde ise nodüler sklerozan ve mikst sellüler alt tipler kabaca benzer oranlarda görülür. Gelişmiş ülkeler için alt tiplerin görülme sıklıkları şu şekildedir: noduler sklerozan (%70), mikst sellüler (%20-25), lenfositten zengin tip (%5) ve lenfositten fakir tip (%1).

NLPnin yıllık insidansı 8-9 olgu/10,000,000 kişidir. Sebebi bilinmeyen bir şekilde çocuklarda artış göstermektedir. Hastaların %75i erkektir. Yaş dağılımı iki tepe noktası yapar: ilki çocuklarda, diğeri 30-40 yaş arası erişkinlerde. Klasik HLnın aksine, NLP alt tip Birleşik Devletlerde Afro-Amerikalı kişilerde daha sık görülür. Bir diğer önemli mevzu, NLPnin birinci derece akrabalarda daha sık görülmesidir. Ancak bu kişilerde diğer kanser tiplerinde bir artış gözlenmez.

Risk faktörleri:

1. Sosyoekonomik durum ve çevre : Ekonomik olarak gelişmiş toplumlarda, genç erişkin dönemde HL gelişme riski ile erken çocukluk döneminde yüksek yaşam standartlarının bulunması (küçük aile yapısı, tek aileye ait bir evde yaşama gibi) arasında ilişki bulunmaktadır. Bu ilişkiler özellikle nodüler sklerozan alt tip ve erken çocukluk ve genç-orta yaş HLsı için özellikle belirgindir. Öte yandan mikst sellüler alt tip ile sosyoekonomik durum arasında ters bir orantı bulunmaktadır. Mikst sellüler ve lenfositten fakir alt tipler, ekonomik açıdan avantajlı toplumlarda bile toplumun daha alt sosyoekonomik gruplarında görülür ve bu alt tipler Epstein Barr virüsle (EBV) ile yakından ilişkilidir. NLP alt tipin EBV ile ilişkisi yoktur. Sosyoekonomik durum ile HL arasındaki bu ilişkiler HL gelişimi ile çevresel ve enfeksiyöz etkenlere maruz kalma arasında bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Potansiyel maruziyetlere ilişkin gözlemler arasında, enfeksiyöz mononükleoz öyküsü olanlarda HL sıklığının artmış olması, çocukluk çağı enfeksiyonlarından su çiçeği, kızamık, kızamıkçık, kabakulak ve boğmaca ile HL sıklığı arasında negatif bir ilişki olması, tümör hücrelerinde sitomegalovirüs, human herpes virüs tip 6, 7 ve 8, polyoma JC virüs gibi virüslerin tespit edilmesi, anne sütü ile beslenmenin HLya karşı koruyucu olduğunu gösteren muhtelif sayıda çalışma bulunması ve toplum tabanlı vaka-kontrol çalışmalarında aspirinin HLya karşı koruyuculuk sağladığı, öte yandan sigara içimi ile HL arasında pozitif bir ilişkinin varlığı sayılabilir.

2. Bağışıklık baskılanması: HL insidansı, solid organ veya hematopoetik kök hücre transplantasyonu, bağışıklık baskılayıcı ilaçların kullanımı ve HIV enfeksiyonu gibi bağışıklık baskılanması durumlarında artmış bulunur. Bir örnek vermek gerekirse HIV enfeksiyonu olanlarda HL sıklığı 5-25 kat artmıştır. Bağışıklık baskılanması olan toplumlardaki HL risk artışı Hodgkin-dışı lenfomadakinden (NHL) daha azdır. Ayrıca tümörün ortaya çıkış zamanları da farklılık gösterir. Bir örnek vermek gerekirse, solid organ veya hematopoetik kök hücre nakilleri sonrası HL riskinin en yüksek olduğu dönem nakilden sonraki dört veya beşinci yıl iken, NHL lenfoma genellikle nakilden sonraki ilk bir yıl içinde görülür. Bunun dışında, NHL çoğunlukla belirgin bağışıklık baskılanması olan hastalarda görülüyorken, Hodgkin lenfoma daha çok normal veya normale yakın CD4 düzeyleri olan bireylerde görülür. HIV enfeksiyonu olan bireylerdeki HL çoğunlukla EBV pozitiftir ve lenfositten fakir alt tip sık görülür.

3. Otoimmün hastalıklar: Otoimmün bir hastalığı olan bireylerde HL riski artmıştır. Kişisel bir romatoid artrit, sistemik lupus eritematosus, veya sarkoidoz öyküsü ve ailesel sarkoidoz veya ülseratif kolit ötküsü olan kişilerde HL riskinin belirgin olarak arttığını gösteren toplum tabanlı çalışmalar mevcuttur.

4. Ailedeki diğer kişilerde HL riski: Muhtemelen genetik yatkınlık ve aynı çevresel etmenlere maruz kalma nedeniyle, HLliların akrabalarında HL riski artmıştır. HLlıların yakın akrabalarında HL gelişme riski beklenene oranla 3-5 kat artmıştır. Hastaların küçük kardeşlerinde (abi veya ablalarında değil) HL riski 5-7 kat artar. Aynı yumurta ikizlerinde risk artışı 50-100 kattır.

Patogenez: RS hücrelerinin büyüme ve yaşamları nükleer faktör kappa B (NF-kappa B) yolağıyla sıkı bir ilişki gösterir. NF-kappa B yolağının temel nükleer aktivitesi hem apoptozu önlemek, hem de hücre proliferasyonunu sağlamaktır. Tümör hücrelerinin önemli bir azınlığında bulunan EBV, LMP1 gibi viral proteinler sunar. Bunun sonucunda NF-kappa B yolağı aktive edilir. Ancak HLde NF-kappa B yolağı aktivitesine asıl neden olan, I-kappa B gibi NF-kappa inhibitörlerinin, mutasyonlar ve yıkımlar neticesinde azalmalarıdır.

Klasik HL patogenezinde rolü olduğu düşünülen diğer yolaklar arasında interleukin-13 (IL-13) ve NOTCH sinyal yolakları yer alır. IL-13 sitokini klasik HL hücrelerinde eksprese edilir. Ancak bu hücrelerde IL-13 reseptörleri de bulunur. Bu, IL-13ün HS hücrelerinde otokrin bir sinyalizasyon devresi olduğunu düşündürmektedir. IL-13ün antikorlarla doza bağımlı şekilde inhibe edilmesi, RS hücrelerinde proliferasyonu engellemektedir. İlk bakışta bu paradoksik bir durumdur. Çünkü normalde IL-13ün, bir NF-kappa B inhibitörü olan I kappa Byi aktive ederek NF-kappa B yolağını inhibe etmesi beklenir. Ancak RS hücrelerinde I-Kappa-B çoğunlukla mutasyona uğramıştır. Dolayısıyla da IL-13 üzerinden NF-kappa B inhibisyonu gözlenmez. IL-13ün diğer etkileri ön plana çıkar: JAK kinazların aktivasyonu neticesinde STAT6 transkripsiyon faktörü aktive edilir. Bu da NF kappa Byi aktive eder. IL-13ün HLda görülen minimal değişiklik hastalığının nedeni olabileceği düşünülmektedir.

NOTCH sinyalizasyon yolağı normalde T hücrelerinin gelişimini düzenler. Ayrıca bazı olgun B hücre gruplarının gelişimini de kontrol altında tutar. RS hücreleri NOTCH1 reseptörleri taşırlar. NOTCH ligandına maruz kaldıklarında büyüme hızları artar. Doku boyamaları neticesinde, RS hücrelerinin etraflarının, bir NOTCH ligandı olan JAGGED1 taşıyan T hücreleri tarafından sarıldığını göstermiştir. Bu, hem tümör hücrelerinin proliferasyonunu indükler, hem de RS hücrelerinin kimliklerinin belirlenmesini engeller.

Her ne kadar, HLnın tanınmasını sağlayacak özgül bir genetik bozukluk tanımlanmamışsa da, gen amplifikasyonunda, yaygın bir genom kırılganlığı/dengesizliği vardır. Çoğu olguda c-REL ve JAK2 gibi genlerin amplifikasyonu gösterilebilir. Bu da NF-kappa ve STAT3 aktivasyonuna neden olur.

RS hücreleri ile zemindeki inflamatuar hücreler arasında, lokal tümör büyümesini ve hastalığa özgü klinik bulguların (anemi, lökositoz, hipergamaglobulinemi, anerji gibi) ortaya çıkışını sağlayan bir ilişki bulunmaktadır.

Klinik bulgular: hastaların büyük çoğunluğu aşikar bir hastalıkla başvurur. Bir lenf grubunda büyüme veya akciğer görüntülemelerinde mediastinal kütle saptanır. Hastaların %70inde hastalık, ağrısız lenf düğümü büyümesi ile ortaya çıkar. Lenf düğümü ağrısız ve lastik kıvamındadır. Lenf düğümü büyümesinin en sık görüldüğü bölge boyun bölgesidir. Hastaların %60-80inde servikal veya supraklaviküler lenf düğümü büyümesi mevcuttur. Lenf düğümü büyümeleri hastaların %10-20sinde aksillada ve %6-12sinde ingüinal bölgededir. Başlangıçta farkedilmese de %60-80 hastada mediastinal tutulum vardır ve erken evre hastalık için büyük (mediastenin 1/3ünü kaplayan veya transvers çapı 10 cmden geniş olan) mediastinal lenf düğümü tutulumu kötü prognostik bir faktördür. Retroperitonel tutulum sıklığı %25tir. İzole diafram altı bölge tutulumu çok nadirdir (<%10).

Olguların çok az bir kısmında semptom ve bulgular bir habis hastalıktan ziyade enfeksiyöz bir hastalığı düşündürebilir. HLda belli belirsiz bir klinik tablo genellikle nadirdir. Gece terlemesi (iç çamaşırını ıslatacak derecede), ateş (>38ºC), kilo kaybı (altı ay içinde >%10) gibi sistemik semptomlar erken evre (evre I/II) olguların %20, ileri evre olguların ise yaklaşık %50sinde görülür. Bazı olgularda bir organ tutulumu veya paraneoplastik sendroma özgü olmayan semptomlar görülebilir. Bu semptomlar arasında yaygın kaşıntı, retroperitoneal lenfadenopatiye bağlı semptomlar (üreter obstrüksiyonu, renal ven basısı gibi), kolestatik karaciğer hastalığı, alkol ilişkili ağrı, cilt lezyonları, nörolojik semptomlar, nefrotik sendrom, hiperkalsemi ve kan sayımı değişiklikleri yer alır.

Kaşıntı %15 sıklıkta görülür, hastalıktan aylar öncesinde ortaya çıkabilir. Kaşıntının çok şiddetli olması da prognostik açıdan olumsuz bir bulgudur. Alkol ilişkili ağrı, çok az bir alkol alımını bile takiben bir kaç dakika içinde hastalığın olduğu bölgelerde ağrı görülmesiyle karakterizedir. Mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Nodüler sklerozan tipte daha sık görülür. Kemiklerde daha sık olmak üzere lenf düğümü tutulumu olan bölgelerde de görülebilir. Sık görülmez (<%10). Prognostik bir önemi yoktur. Ancak HLya spesifiktir.

HLnın merkezi sinir sistemi tutulumu oldukça nadirdir (%0.02-0.5). Minimal değişiklik hastalığı en sık HL ilişkili nefrolojik hastalıktır. Fokal segmental glomeruloskleroz da görülebilir.

Nodüler sklerozan tipte en sık tutulum bölgesi diafram üstü bölgedir. Karaciğer tutulumunun en sık görüldüğü histolojik tipler mikst sellüler ve lenfositten fakir tiplerdir. NLP tipte hastalık genellikle boyun bölgesinde ve lokalizedir. Lenfositten fakir tipte ise abdominal bölge ve ekstranodal tutulum sıktır.

Tanısal değerlendirme: HL ilişkili semptomlar, semptomların süresi ve şiddetine yönelik ayrıntılı bir anamnez alınmalı, hastanın geçmişteki veya mevcut diğer hastalıkları, daha önce kemoterapi/radyoterapi alıp almadığı sorgulanmalıdır. Sistemik bir fizik muayene yapılmalı, lenf düğümü tutulum bölgeleri, boyutları, dalak boyutu ve Waldeyer halkası değerlendirilmelidir.

Lenf düğümü örneklemesinde eksizyonel biyopsi tercih edilmeli, tüm lenf düğümü değerlendirilmelidir. Eğer tutulum şüphesi yüksek başka bir bölge daha varsa, inflamatuar değişikliklerin sık görüldüğü inguinal bölgelerden biyopsi alınması tercih edilmemelidir. Ancak en uygun biyopsi yapılabilir bölge burası ise yapılabilir.

Hastalığın iyi bir şekilde tedavi edilebilmesi için başlangıçta hastalığın histolojik tipinin, tutulum bölgelerinin ve hastanın performans durumunun belirlenmesi önemlidir. Kişinin komorbidite durumunun belirlenmesi de tedavinin belirlenmesinde önemli olabilir.

Biyopsi ile HL tanısı konulduktan sonra istenecek tetkikler şunlar olmalıdır: tam kan sayımı, periferik kan yayması, eritrosit sedimentasyon hızı, karaciğer (ALT, AST, bilüribinler,alkalen fosfataz dahil), böbrek ve kemik testleri (laktat dehidrogenaz ve kalsiyum ve albümin dahil), hepatit ve HIv serolojisi, doğurganlık çağında ise gebelik testi. Bu testler evreleme için gerekli değilse de prognozunu ve tedavi seçimi ve modifikasyonunun yapılması gereken durumların belirlenmesinde önemlidir. Tedavi öncesi pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) incelemesi evrelemede ve tedavi yanıtı değerlendirmesinde yararlıdır.

Hastalar büyük olasılıkla antrasiklin içerikli bir tedavi alacağından tedavi öncesi ekokardiyografi değerlendirmesi önemlidir. Tedavide bleomisin kullanılabileceğinden tedavi öncesi pulmoner fonksiyon testleri ve karbonmonoksit diffüzyon kapasitesi değerlendirilmelidir. Doğurganlık çağındaki kadınlar ve çocuk sahibi olmayı planlayan tüm erkeklere tedavi sonrasi fertilite kaybı riski hakkında bilgi verilmeli, fertilite koruyucu önlemler alınmalıdır. Tedavinin acilen başlanması gerektiği durumlarda kadınlar için yapılabilecek seçenekler kısıtlıyken, erkekler yine de sperm saklatabilirler.

Tanı: HL tanısı tutulu organın biyopsisi ile konulur. İnce iğne biyopsinin tanıda yeri yoktur. Büyük insizyonel biyopsiler seçilmiş olgularda tanısal olabilir. Tercih edilecek yöntem eksizyonel lenf düğümü biyopsisi olmalıdır. Biyopsi materyalinin değerlendirilmesi aşamasında rutin ışık mikroskopisi ve immünhistokimyasal boyama ile immünfenotipik analiz kullanılır. RS hücreleri tümör dokusu içinde seyrek ve az sayıda bulunduğundan biyopsi materyalinde genetik çalışma yapmak tanısal fayda sağlamaz. Tipik olgularda ışık mikroskopisi ile tanı konulabilse de tanıyı doğrulamak için imünhistokimyasal inceleme yapmak standart bir uygulamadır. İmmünfenotipik incelemede hem tümöral hem de zemindeki hücrelerin değerlendirilmesi, alt tipin belirlenmesi ve özellikle HL ile karışabilecek T hücreden zengin B hücreli lenfoma ve anaplastik büyük hücreli lenfoma tanılarının dışlanması açısından önemlidir. Bahsedilen bu iki ayırıcı tanı HLdan daha saldırgan bir gidiş gösterdiği gibi, tedavileri de farklıdır.

Klasik HL, küçük lenfositler, eozinofiller, histiyositler, plazma hücreleri, fibroblastlar ve kollajen iplikçikleri gibi farklı sayı ve çeşitlikteki hücrelerden oluşan inflamatuar bir zeminde tanısal RS hücrelerinin görülmesi ile tanınır. Morfolojik bulgular klasik HLnın alt tiplerinin belirlenmesi açısından da önemlidir. Klasik HLda RS hücreleri tipik olarak CD15, CD30, BSAP/PAX5 taşırlar. CD20 pozitifliği değişkendir, CD3 ve CD45 ile tümör hücrelerinde bulunmaz. Tek başına CD15in negative olması HL tanısını dışlatmaz. Ancak hem CD15, hem de CD30un negatif olması ve ek olarak CD20nin pozitif olması durumunda tanı gözden geçirilmelidir. Benzer olarak HLda T hücre belirteçlerinin sunumu beklenen bir bulgu değildir. Bu durumda T hücreli NHL olasılığı dışlanmalıdır.

Lenfositten fakir alt tipi anaplastik büyük hücreli lenfomadan ayırmak güç olabilir. HLda CD15, CD30, BSAP/PAX5 pozitif, T hücre belirteçleri ve ALK negatif iken, anaplastik büyük hücreli lenfomada immünfenotipik profil şu şekildedir: CD15-, CD30+, PAX5/BSAP-, T hücre belirteçleri +/-, ALK+/-.

Evreleme: HLlı hastalar Ann-Arbor evreleme sisteminin Cotswolds düzenlemesine göre evrelenir. Evrelemede anamnez, fizik muayene ve tüm vücut PET/BT incelemesi kullanılır. PET/BTnin kemik iliği tutulumunu göstermedeki duyarlık ve özgüllüğü iyi olduğundan, evrelemede kemik iliği biyopsisi rutin olmaktan çıkmıştır. Evreleme kısaca şu şekilde özetlenebilir: Evre I: tek bir lenf düğümü bölgesinin (I) veya ekstralenfatik organ veya alanın tutulumu (IE); evre II: diaframın bir tarafında iki veya daha fazla lenf düğümü bölgesinin (II) veya komşu ekstralenfatik organ veya dokunun sınırlı tutulumu (IIE); evre III: diyaframın her iki yanında lenf düğümü bölge veya yapılarının tutulumu; evre IV: komşu olmayan ek ekstralenfatik tutulumlar.

Tüm olgular, açıklanamayan ve 38.3ºCyi geçen ateş, iç çamaşırını ıslatacak ölçüde gece terlemeleri ve son altı ay içerisinde %10dan fazla kilo kaybı olarak tanımlanan üç semptom açısından sorgulanmalı, bunlardan herhangi birinin varlığı (B) veya yokluğuna (A) göre sınıflandırılmalıdır. Ateş ve kilo kaybı, gece terlemesine kıyasla daha kötü bir prognozla ilişkilidir.

En geniş çapı 10 cm veya daha büyük olan veya torasik çapın en az 1/3ü kadar olan mediastinal tümör kütleleri “kütlesel hastalık olarak belirtilmeli, bu durumda evreleme işareti olarak “X kullanılmalıdır. Erken evre hastalıkta kütlesel hastalık olumsuz gidişat göstergesidir. Sınırlı sayıda ekstralenfatik organ tutulumu “E ile işaretlenmeli, daha yaygın tutulumlar evre IV olarak sınıflandırılmalıdır. Ekstralenfatik organ tutulumu kötü prognoz göstergelerinden biridir. Ayrıca, alkol ilişkili tutulu bölge ağrısı ve yaygın kaşıntı varlığı da olumsuz gidişat göstergesi olabileceğinden, bu bulgular da sorgulanmalı ve not alınmalıdır.

Prognoz

Erken evre hastalık (evre I-II) : Mediastinal kütlesel lezyonlar, yaş, B semptomlarının varlığı ve eritrosit sedimentasyon hızının yüksek olması gibi faktörlerin varlığına göre “iyi veya “kötü risk sınıflarına ayrılır.

Mediasten dışındaki kütlesel lezyonların prognostik önemi belirsizdir. Kırk yaş üstü kişilerde prognoz daha kötüdür. Bunun iki sebebi vardır: bu kişilerde nüks anında tedavi başarısı daha düşük, ayrıca HL dışı nedenlerden ölüm riski daha yüksektir. B semptomlarının varlığı daha kötü bir sağkalımla ilişkilidir. Hastalık ilişkili ölüm riskinin en fazla olduğu B semptomu ateştir. Bunu sırasıyla kilo kaybı ve gece terlemesi takip eder.

İleri evre hastalık (evre III-IV): İleri evre hastalıkta prognostik belirleme için uluslararası prognostik sistem (IPS) kullanılır. Buna göre her bir risk faktörüne bir puan verilir:

  • Serum albümin <4 g/dL
  • Hemoglobin <10.5 g/dL
  • Erkek cinsiyet
  • Yaş >45 yıl
  • Evre IV hastalık
  • Beyaz küre sayısı ≥15,000/µL
  • Mutlak lenfosit sayısı <600/µL ve/veya lenfosit oranı beyaz küre sayısının <%8i

En az dört risk faktörüne sahip hastalar yüksek riskli olarak adlandırılır.

Tedavi: son 100 yıl içinde tamamen ölümcül olan hastalık, hastaların %75inde kür sağlanan bir duruma getirilmiştir. Hastalık ilişkili ölüm azaltılmışken, tedavi ilişkili geç ölümler sorun teşkil etmeye devam etmektedir. Bu hastaların önemli bir bölümünde nüks sonrası bile kür sağlanabildiğinden, tedavilerin uzun dönem komplikasyonları göz önünde bulundurulmalıdır. Tedavi seçimi evre ve prognostik belirleyicilerin durumuna göre belirlenir.

ERKEN EVRE (EVRE I-II) HLDA TEDAVİ

Erken evre hastalık kemoterapi ve tutulu alan radyoterapisi kombinasyonları ile tedavi edilir. Kemoterapi siklüs sayısı ve radyasyon dozu iyi veya kötü risk durumuna göre değişiklik gösterir. Tek başına radyoterapi erken evre hastalıkta kür sağlayıcı olabilse de, kemoterapi ile kombine kullanıldığında doz azaltımı sağlanabilir, bu da uzun dönem toksisiteyi azaltır. Kombinasyon tedavisi uzun dönem nükssüz sağkalımı da arttırır. Bu nedenle bugün için tek başına radyoterapi istisnai durumlar hariç nadiren tercih edilir. Tek başına radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda bir süre sonra nüks gelişirse de, hastalık kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonu ile yeniden başarı ile kontrol altına alınabilir. Hali hazırda iyi oluşturulmuş tedavi kılavuzları mevcutsa da tedavinin kişiselleştirilmesi için her zaman açık bir kapı bırakılmalıdır.

İyi riskli grupta tedavi seçenekleri:

a) 3 siklüs ABVD (adriyamisin, bleomisin, vinblastin, dakarbazin) ve 30 Gy ile tutulu alan radyoterapisi kombinasyonu: en düşük nüks riskine sahip tedavi seçeneğidir,

b) 2 siklüs ABVD ve 20 Gy ile tutulu alan radyoterapisi: Alman Hodgkin Lenfoma Çalışma Grubu tarafından tanımlanmıştır. En az toksik olan kombinasyondur,

c) Radyoterapi olmaksızın 4-6 siklüs ABVD kemoterapisi: Radyoterapinin uzun dönem toksisiteleri açısından yüksek riskli olan hastalar için uygun olabilecek bir seçenektir. Ancak kombine tedaviyle karşılaştırıldığında daha yüksek nüks oranlarına sahiptir. Uzun dönem sonuçları bilinmemektedir. Bu üç tedaviden hangisinin en iyi olduğu konusunda bir uzlaşı bulunmamaktadır.

Kötü riskli grupta tedavi seçenekleri: Bu hastalar genel olarak standart ABVD kemoterapisi ve radyoterapi kombinasyonu ile tedavi edilir. Kütlesel hastalığı olmayanlarda 3, tercihan 4 siklüs ABVD ve radyoterapi yeterlidir. Kütlesel hastalığı olanlarda ise hastalar en az 4-6 siklüs ABVD ve radyoterapi almalıdır. Tek başına radyoterapi ancak kütlesel hastalığı olmayanlarda bir seçenek olabilir.

İLERİ EVRE (EVRE III-IV) HLDA TEDAVİ

Tedavinin temel bileşeni kombinasyon kemoterapisidir. radyoterapi ancak seçilmiş olgularda uygulanabilir. Başlıca üç kombinasyon kemoterapisi şeması kullanılabilir:

a) ABVD, uzun yıllar boyunca standart tedavi seçeneği olmuştur,

b) yüksek doz BEACOPP (bleomisin, etopozid, adriyamisin, siklofosfamid, vinkristin, prednizon ve prokarbazin), radyoterapinin de tedavi şemasına katıldığı ABVD kemoterapisi ile karşılaştırmalı çalışmalarda progresyonsuz sağkalım avantajı sağlamıştır. Ancak, toplam sağkalım üzerine etkisi gösterilememiştir. Avantajın en belirgin olduğu grup IPS risk skoru ≥4 olan hastalardır. Ancak kemik iliği süpresyonu, kısırlık, ikincil maliniteler ve fatal sepsis gibi ciddi yan etkileri bulunur. Bu riskler yaşlı hastalarda özellikle yüksektir. Nüks eden hastalarda etkin bir kurtarma rejimi olarak da kullanılabilir.

c) Stanford V (doksorubisin, vinblastin, mekloretamin, vinkristin, bleomisin, etopozid, ve prednizon), tüm hastalarda radyoterapi ile kombine kullanılır. Tedavi planında radyoterapi olan hastalar açısından avantajlı olabilir. Pulmoner toksisite riski düşüktür. ABVDye oranla sağkalım avantajı gösterilememiştir.

Bu tedavilerin seçiminde yanıt oranları, toksisite, hasta tercihi gibi faktörler göz önünde bulundurulmalıdır. Konsolidasyon kemoterapisinin ileri evre hastalıktaki rolü tartışmalıdır. Progresyonsuz sağkalım avantajı sağlıyor gibi görünmektedir. Ancak toplam sağkalım üzerine etkisi yoktur. Radyoterapi yalnızca Stanford V kombinasyonunun vazgeçilmez bir parçasıdır.

Primer refrakter hastalık: Bu hastaların yaklaşık %50sinde ikinci sıra kurtarma rejimleri sonrası yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonu ile uzun dönem yanıtlar ve remisyonlar elde edilebilir. İki sıra tedaviye rağmen remisyon elde edilemeyen hastalara otolog kök hücre transplantasyonu uygulanır.

Nüks hastalıkta tedavi:

a) İlk tedaviden 12 ay sonra ortaya çıkan ve lokalize hastalık: Kurtarma kemoterapisi ve ve lokal radyoterapi ile tedavi edilir. Otolog kök hücre transplantasyonu ile konsolidasyonun rolü belirsizdir. Kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonu, kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonundan daha iyi sonuçlara sahiptir.

b) İlk tedaviden 12 ay sonra yaygın nüks, 12 aydan kısa süre içindeki nüksler ve daha önce radyoterapi uygulanan lenf düğümlerinde ortaya çıkan nüksler, kurtarma kemoterapilerini takiben otolog kök hücre transplantasyonu ile tedavi edilir. Kurtarma tedavisi sonrası lokalize kalıntı hastalık için radyoterapi uygulanır. Otolog kök hücre transplantasyonu sonrası nükslerde veya otolog kök hücre transplantasyonu adayı olmayanlarda en az iki kurtarma tedavisi sonrası yanıtsız veya nüks görülen olgularda bir monoklonal CD30 antikoru olan brentüksimab vedotin kullanılabilir. Bu hastalarda, programlanmış hücre ölüm reseptörleri monoklonal antikorları (anti-PD1) nivolumab ve pembolizumab da etkinlikleri gösterilmiş tedavi seçenekleri olarak değerlendirilebilir.

HLDA İMMÜNOTERAPİ

1. immün kontrol noktası inhibitörleri:

Nivolumab (anti-PD-1) FDA tarafından faz Ib düzeyindeki çalışmanın sonuçlarına dayanarak HLda “Breakthrough Therapy olarak onaylanmıştır. Bu çalışmada nivolumab tekli veya ipilimumabla kombine olarak uygulanmış ve 23 HL hastasından 20sinde yanıt elde edilmiştir (NCT01592370).

Faz I/II çalışmada IDO inhibitörü olan INCB24360, nivolumab ile kombine olarak B hücreli NHL veya HL hastalarında araştırılmaktadır (NCT02327078).

Faz II çalışmada nivolumab HLda OKİT sonrası başarısızlıkta araştırılmaktadır (NCT02181738).

Pembrolizumab (anti-PD-1): Faz II çalışmada pembrolizumabın OKİT sonrası relaps/refrakter HL ve DBBHL hastalarında etkinliği araştırılmaktadır (NCT02362997).

Kombinasyon tedavileri:

Faz I/II çalışmada ibrutinib ve nivolumab (anti-PD-1) kombinasyonu hematolojik malignitelerde araştırılmaktadır (NCT02329847).

Faz I/II çalışmada ACP-196 ve pembrolizumab (anti-PD-1) kombinasyonu B hücreli malignitelerde araştırılmaktadır (NCT02362035).

Faz Ib/II çalışmada MEDI6469 (anti-OX40), tremelimumab (anti-CTLA-4), durvalumab (MEDI4736, anti-PD-L1) veya rituximab ile kombine olarak B hücreli lenfomada araştırılmaktadır (NCT02205333).

Kaynaklar:

1. Graf SA, Gopal AK. Treatment of relapsed classical Hodgkin lymphoma in the brentuximab vedotin era. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014(1):151-7.

2. Townsend W, Linch D. Hodgkins lymphoma in adults. Lancet. 2012;380(9844):836-47.

3. Venkataraman G, Mirza MK, Eichenauer DA, Diehl V. Current status of prognostication in classical Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2014;165(3):287-99.

4. Goel A, Fan W, Patel AA, Devabhaktuni M, Grossbard ML. Nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma: biology, diagnosis and treatment. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14(4):261-70.

5. Kharfan-Dabaja MA, Hamadani M, Sibai H, Savani BN. Managing Hodgkin lymphoma relapsing after autologous hematopoietic cell transplantation: a not-so-good cancer after all! Bone Marrow Transplant. 2014;49(5):599-606.

6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkins Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-68.

7. Johnson P, McKenzie H. How I treat advanced classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2015 Mar 12;125(11):1717-23.

8. Alinari L, Blum KA. How I treat relapsed classical Hodgkin Lymphoma after autologous stem cell transplant. Blood. 2015. pii: blood-2015-10-671826. [Epub ahead of print]

9. Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2011;117(16):4208-17.

10. Engert A. XVII. Treatment of advanced-stage Hodgkin lymphoma. Hematol Oncol. 2015;33 Suppl 1:87-9.

11. Radford J. XVI. Early stage Hodgkin lymphoma. Hematol Oncol. 2015;33 Suppl 1:84-6.

12. Homet Moreno B, Ribas A. Anti-programmed cell death protein-1/ligand-1 therapy in different cancers. Br J Cancer. 2015;112(9):1421-7.

13. Scott DW, Steidl C. The classical Hodgkin lymphoma tumor microenvironment: macrophages and gene expression-based modeling. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014(1):144-50.

14. Crump M, Herst J, Baldassarre F, Sussman J, MacEachern J, Hodgson D, Cheung MC. Evidence-based focused review of the role of radiation therapy in the treatment of early-stage Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(11):1708-16.