İmmün ilişkili prediktif faktörler

Prof Dr Berksoy Şahin

Son güncellenme tarihi: 21.12.2015

İMMÜN İLİŞKİLİ PREDİKTİF FAKTÖRLER

Kanser multi-faktöryel bir hastalık olup, ilerleyişine sadece immün yanıt yetersizliği neden olmamaktadır. Bir yandan devam eden genetik mutasyonlar ve yeni çoğalma stratejileri tümör hücresinin en önemli özelliklerinden birisidir. Öyle olmasaydı teorik olarak, immün sistemi aktive ederek tüm tümörlerden kurtulabilirdik. Oysa klinik pratikte az sayıda hasta immün hedefli tedavilerden fayda görmektedir. Öyleyse immün temelli tedaviler için hasta seçimi nasıl olmalıdır?

immünojenik tümör dediğimiz melanom, RCC gibi hastalıklar vücutta belirgin bir immün yanıt oluşturmakta ve tümörde bol miktarda TIL (TİL, tumor infiltrating lymphocyte) gözlenmektedir. Bunun dışındaki tümörlerde de tümör dokusundaki lenfosit infiltrasyonun iyi bir prediktif belirteç olabileceği düşünülmüştür. Hakikaten meme, melanom, RCC, mide ve kolorektal kanserde yapılan çalışmalarda TİL oranının yüksek oluşu, hem iyi prognostik, hem de immün tedavilerden daha fazla fayda görme ile ilişkili olduğu görülmüştür.

İmmün kontrol noktası inhibitörleri, klinik olarak etkili sonuçlarını ortaya koyduktan sonra bu grup ilaçların etikisini predikte edecek faktörlerin arayışına girilmiştir. Bahsedilen ilaç grubundan önemli kısmı PD1-PDL1 etkileşimi üzerine çalışır. Ancak bu etki her kanserde ortaya çıkmadığından, faydayı öngörebilecek prediktif faktörler araştırılmıştır. Bilindiği gibi bu inhibe edici mekanizmanın reseptör kısmı (PD1) aktive T-hücreleri üzerinde bulunurken, ligand kısmı (PDL1) da genelikle tümör hücrelerinde ve bazı immün hücrelerde bulunur. Bu aşamada anti-PD1 hedefli bir tedavi için tümörde PDL1 expresyon düzeyi iyi bir prediktif markır gibi görünmektedir.

Diğer olası predikte edici faktörler; tümörlerin inflamasyonel fenotipi, MMR-yokluğu ile tumor hücrelerinin mutasyon yük durumu, tümör diferansiyasyon durumu, aktive CD8 lenfositler, tümör infiltre edici lenfositler (TIL) ve tedavi sırasında ortaya çıkan immün ilişkili yan etkiler olarak sayılabilir.

Tümörlerin inflamasyonel fenotipi

İnflamasyonun olmadığı tümör tiplerinde, vasküler belirteçlerin, makrofaj ve fibroblastların yüksek ekspresyonu ile kemokin ekspresyonun ve inflamasyonun az olması ve ortamda nisbeten lenfositlerin az olması, genel olarak effektör T-hücre trafiğini zayıflatmaktadır.

İnflamasyonun olduğu tümör tiplerinde ise yeni ortaya çıkan immün sinyaller, kemokinlerin yüksek düzeylerde olması T-hücre trafiğini zenginleştirir. Ancak bu tip tümörlerde de, negatif immün regülatör sistemler, inhibitör reseptörler, supresif hücreler ve bazı enzimler (IDO, arginaz) daha baskındır.

PD-L1 Ekspresyonu

Solid tümörlerde PD-L1 ekspresyon durumu değişiklik göstermektedir (Tablo 1). Bu nedenle tümörlerdeki PD-L1 ekspresyonu ile anti-PD1 antikoruna yanıt arasındaki ilişki yoğun olarak araştırılmaktadır (Tablo 2).

Genelde kabul gören görüş; PD-L1 negatifliğinin aşağıda belirlilen belirsizliklerinden dolayı pek güven duyulan bir marker olmadığı şeklindedir;

1. PD-L1 çalışma yöntemleri, tümör ve immün hücre de antikor/ölçüm düzeneklerine bağlı olarak teknik olarak zordur, ve mükemmellikten uzaktır.

2. Ekspresyon oranın yöntem ve çalışmaya göre değişmektedir (%1 vs %5), (Tablo 1)

3. Tümör heterojenitesi ve diğer genlerden etkilenmesi nedenleri örnekleme hatası oluşturarak yalancı negatiflere neden olabilir.

4. Arşiv dokusu ile son biyopsiler arasında farklılıklar vardır.

5. Ekspresyon yapısal olabilir, ancak immun infiltrasyon ile ilgisi olmayabilir.

RCCde; PD-L1 expresyonu, soluble faktörler, gen expresyon profili ve T-hücre reseptör sekansı parametrelerinin Nivolumab yanıtı için araştırıldığı çalışmada, PD-L1 ekspresyonu ile prediktif bir ilişkili bulunmamıştır, ancak PD-L1 ekspresyonunun iyi bir prognostik faktor olabileceğine işaret edilmiştir. PD-L1 ekspresyonunun prognostik önemi ise tümörden tümöre değişmektedir.

PD-L1 ekspresyon durumunun önemi, kombine immünoterapi (ipilumumab + PD1-antikor) ile azalacak gibi gözükmektedir.

CD8+ T-hücre inflamasyonu

Malign melanomda, mikroçevrede CD8+ T-hücre inflamasyonu; PD1 ve IDOnu T-hücre kaynaklı, interferon upregülasyonunu kapsar. Bazı melanomlarda bu T-hücre inflamasyonu yoktur, bu da immunojenik antijen ekspresyonunun yokluğu ile açıklanmaya çalışılmaktaydı. Ancak T-hücre inflamasyonu olmayan malign melanomda immün kontrol noktası inhibitörlerine yanıt vermeme durumunu araştıran bir çalışmada bu ilişki gösterilememiştir. Tümör mikroçevresine zayıf T-hücre girişinin nedeninin aktif beta-catenin sinyal iletimi ile ilgili olabileceği speküle edilmektedir.

Tümör infiltre eden lenfositler (TIL)

1. Tümör mikroçevresinde immün baskılayıcı faktörlerin lenfodeplesyonu,

2. CD8+ tümör infiltre eden lenfositlerin uzaklaştırılması, reaktivasyonu ve ex vivo ekspansiyonu,

3. immünstimülatör sitokinler TIL fonksiyonlarını modifiye etmektedir.

TIL bulundurmayan tümörler immunoterapiye az yanıt veriyor olabilirler. TIL, mutasyonları fazla olan tümörlerin neo-antjenlerini muhtemelen daha iyi tanıyor olabilir.

MMR defekti ve tumor mutasyon yükü

Mismatch repair gen hasarı (MMRd), sporadik ve herediter non-polipozis koli, ampulla tümörleri ve bazı endometriyum kanseri vakalarında olabilen DNA hasar tamirinin bozuk/yok olmasıyla karakterize genetik bir hastalıktır ve patolojide fenotipik bulgusu mikrosatellit instabilitedir. Teorik olarak somatik mutasyonlar non-self antijenik değişikliklere neden olabilir ve MMRd taşıyan kolorektal kanserlerde çok sayıda somatik mutasyon olduğundan, ortaya çıkan neo-antijenler artmış bir immün yanıta neden olabilir. Bu prensipten hareketle pembrolizumabın (anti-PD1) etkinliği faz II çalışmada (Keynote 164) MMRd olan ve olmayan daha önce tedavi almış kolorektal kanserlerde araştırılmış ve MMRd olanlarda, olmayanlara göre immün ilişkili objektif yanıt (İİOY) daha yüksek (%40a %0) bulunmuştur. Çalışmanın 3. hasta grubu olan MMRd olan kolorektal dışı kanser hastalarında da cevap oranları benzer şekilde (İİOY %71) bulunmuştur. Çalışmanın genetik analizinde MMRd olan hastalarda ortanca somatik mutasyon sayısı 1782 iken gen hasarı olmayan hastalarda bu sayı 73 bulunmuştur. Yine mutasyon yükü ile beraber CD8+ T-hücre infiltrasyonu ve PD-L1 ekspresyonunu yüksekliğinin de eşlik ettiği görülmüştür. Bu çalışmanın sonunda MMRd oluşu kolorektal kanserler için PD-1 hedefli tedavi açısından prediktif bulunarak Kasım 2015de bu grup hastada pembrolizumab kullanımı FDA tarafından "breakthrough designation" kategorisine alınmıştır.

İmmun ilişkili Yanetki (IrAE)

İmmun-priming ajan tedavisi (ipilumumab) ile tedaviye yanıt arasındaki ilişki bazı tümörlerde (melanom) gösterilmiştir. Buna rağmen, diğer tümörlerde IrAE ile immün kontrol noktası inhibitörüne yanıt arasındaki ilişki net değildir.

KAYNAKLAR

1. Pardoll, Drew M. "The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy." Nature Reviews Cancer 12.4 (2012): 252-264.

2. Le, Dung T., et al. "PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency." New England Journal of Medicine 372.26 (2015): 2509-2520.

3. Topalian, Suzanne L., et al. "Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer." New England Journal of Medicine 366.26 (2012): 2443-2454.

4. Gajewski, Thomas F., et al. "Molecular profiling to identify relevant immune resistance mechanisms in the tumor microenvironment." Current opinion in immunology 23.2 (2011): 286-292.

5. Thompson, R. Houston, et al. "Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in renal cell carcinoma patients with long-term follow-up." Cancer research 66.7 (2006): 3381-3385.

6. Gajewski TF, et al. ASCO 2015. Abstract 3002.

7. Le DT, et al. ASCO 2015. Abstract LBA100.

Tablo 1. Tümör ve immün hücrelerde PD-L1 Ekspresyonu

Anti–PD-L1 IHK Yöntemi ile Tümör ve immune Hücrelered PD-L1 Prevalansı

Indikasyon

N

PD-L1 Pozitif (IH), %

PD-L1 Pozitif (TH), %

NSCLC

184

26

24

RCC

88

25

10

Melanoma

58

36

5

HNSCC

101

28

19

Mide Kanseri

141

18

5

Kolorektal kanser

77

35

1

Pankreas kanseri

83

12

4

Tümör

Tedavi

Objektif Yanıt Oranı, %

Yöntem (mAb)

Seçilmemiş

PD-L1+

PD-L1–

Solid tumors (n = 42)

Nivo

21

36

0

Tumor (5H1)

Melanoma (n = 44)

Nivo

32

67

19

Tumor (28-8)

Tumor (28-8)

Melanoma (n = 34)

Nivo

29

44

17

Melanoma (n = 113)

Pembro

40

49

13

Tumor (22C3)

NSCLC (n = 129)

Pembro

19

37

11

Tumor (22C3)

HNSCC (n = 55)

Pembro

18

46

11

Tumor (22C3)

Melanoma (n = 411)

Pembro

40

49

13

Tumor (22C3)

Solid tumor (n = 94)

MPDL

21

36

13

TIL

Melanoma (n = 30)

MPDL

29

27

20

TIL

NSCLC (n = 53)

MPDL

23

46

15

TIL

Mesane (n = 65)

MPDL

26

43

11

TIL

Solid tumor (n = 179)

MEDI

11

22

4

NR (SP263)

Tablo 2. PD-L1 Ekspresyonuna göre PD1 Antikorlarına Yanıt Oranları