Kolorektal Kanserler

Son Güncellenme Tarihi: 10.11.2015

Uz Dr Burçak Erkol

KOLOREKTAL KANSER

Epidemiyoloji: Genel olarak kadın ve erkekte en sık görülen 3. Kanser olup; kansere bağlı ölüm nedenleri arasında 2. Sırada yer alır. Türkiye 2012 kanser istatistiklerine göre kolorektal kanser sıklığı erkeklerde 24.7/100,000, kadınlarda 15.2/100,000dir. Kolorektal kanserlerinin yaklaşık 2/3üsi kolon,1/3ü rektum lokalizasyonunda görülür. Yaşam boyu kolon ca riski her iki cinste de yaklaşık %5 civarındadır. Sosyo-ekonomik düzeyi yüksek ülkelerde daha sık olma eğilimindedir. Yaklaşık %70 kadarı 65 yaş üzeri hastalardan oluşur. Hastaların çok az bir kısmında 40 yaşın altında kolon kanserine rastlanır.

Etyoloji: Sigara (rektum ca da daha etkili) alkol tüketimi, obezite (BMI yüksek olanlarda 1.5 kat fazla risk) , kolonda adenom öyküsü, Ü.Kolit, Crohn (daha düşük risk), kolon mukozasında HPV enfeksiyon oluşu ve bazı genetik sendromların varlığı (tüm kolon kanserli hastaların %5-10u, FAP-familial adenomatous poliposis vs) riski artırır. Hastaların %15inde 1. derece yakınında kolon ca öyküsü bulunur ve aile öyküsü olanlar topluma göre 2 kat daha risklidirler. Kolon kanseri açısından yüksek risk taşıyanların aktif olarak takipleri ve genetik danışmanlık almaları gerekmektedir.

Diyet: Barbeküde pişmiş et tüketimi 6 kat, (kırmızı etin yağları lümendeki bakteriler tarafından karsinojenik ürünlere metabolize ediliyor olabilir) riski artırır. OK kullanımı, az kalorili beslenme, BMI düşüklüğü, ASA/Cox-2 inhibitör kullanımı, riski azaltabilir. Lifli gıda tüketmenin (>13gr/g) , 90.000 kişilik prospektif çalışmada 16 yıl sonunda koruyucu etkisi çıkmamış), Kalsiyum desteği almak ve yüksek fiberli beslenmek polipten kansere dönüşümü azaltabilir. Ükolit 7-11 kat, Crohn riski 2 kat artırır.

Tarama

Avrupa kılavuzlarına göre 50-74 yaş arasına yıllık gaitada gizli kan testi yapılması, yüksek riskli hastada en erken 20 yaştan itibaren başlamak üzere kolonoskopi yapılması önerilmektedir.

Tanı

Daha çok kolon içindeki tümörün büyümesine bağlı, dışkılama alışkanlıklarında değişiklik, genel olarak ya da karnın bir yerine lokalize karın ağrısı, başka bir sebep olmadan saptanmış kilo kaybı, halsizlik gibi bulgular gözlenebilir. Tanı amaçlı yapılması gereken eğer yapılabiliyorsa total kolonoskopidir. Rutin kan biyokimya testleri hemogram ve evreleme amaçlı batın toraks tomografileri, gerekirse manyetik rezonans görüntüleme yapılmalıdır. Evreleme amaçlı FDG-PET BT (18-floro-2-deoksi-D-glukoz pozitron emisyon bilgisayarlı tomografisi) rutin olarak önerilmez.


Patoloji

Patolojik evrelemenin tam olarak yapılabilmesi için, tümör derinliği, diğer organlarla ilişkisi (T evresi ), cerrahi sınırlar, tümör depozitlerinin varlığı, lenfovasküler/perinöral invazyon olup olmadığı, çıkartılan bölgesel lenf nodlarının nereden çıkartıldığı ve sayısı (N evresi) ve en son olarak da eğer biyopsi yapıldıysa ve biliniyorsa diğer organlarda tutulum olup olmadığı (örneğin; karaciğer, M evresi) patoloji raporunda belirtilmelidir. N evresinin tam olarak anlaşılabilmesi için, en az 12 lenf nodunun çıkartılmış olması hatta en az 14 tane lenf nodunda tümör metastazı olmadığının gösterilmesi gereklidir.

TNM EVRELEMESİ (AJCC, 7. Edisyon- American Joint Committee on Cancer-) (Tablo 1)

Primer tümör (T)

TX Primer tümör saptanamamış

T0 Primer tümör bulgusu yok

Tis Karsinoma in-situ intraepitelyal invazyon veya lamina propria invazyonu

T1 Submukoza invazyonu

T2 Muskülaris propria invazyonu

T3 Muskülaris propriayı aşmış ve perikolorektal dokular içine yayılmış tümör

T4a Tümör visceral peritona penetre olmuş

T4b Tümör direk olarak komşu organ veya yapıları invaze etmiş

Bölgesel lenf nodları (N)

NX Bölgesel lenf nodu saptanmamış

N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok

N1 1-3 bölgesel lenf nodu metastazı

N1a 1 bölgesel lenf nodu metastazı

N1b 2 veya 3 bölgesel lenf nodu metastazı

N1c Subseraozada veya nonperiton dokuda satellit tümör depozitleri

N2 ≥4 bölgesel lenf nodu metastazı varlığı (a: 4–6, b: ≥7)

Uzak metastazlar (M)

M0 Uzak metastaz yok

M1 Uzak metastazlar

M1a Metastaz bir organ veya bölgeye sınırlı (örneğin; karaciğer, akciğer, over veya bölgesel olmayan lenf nodları)

M1b Birden daha fazla yer veya bölgede metastaz, ya da periton metastazı varlığı

Evre T N M Dukes MAC*

Anatomik evre/prognostik gruplar

0 Tis N0 M0 – –

I T1 N0 M0 A A

T2 N0 M0 A B1

IIA T3 N0 M0 B B2

IIB T4a N0 M0 B B2

IIC T4b N0 M0 B B3

IIIA T1-T2 N1/N1c M0 C C1

T1 N2a M0 C C1

IIIB T3-T4a N1/N1c M0 C C2

T2-T3 N2a M0 C C1/C2

T1-T2 N2b M0 C C1

IIIC T4a N2a M0 C C2

T3-T4a N2b M0 C C2

T4b N1-N2 M0 C C3

IVA Any T Any N M1a – –

IVB Any T Any N M1b – –

*MAC: Modifiye Astler-Coller

Risk belirlenmesi

Kolon kanseri lokal kontrol daha iyi sağlandığı göz önünde bulundurulduğunda, hastalık prognozunun daha çok uzak metastaz varlığıyla ilişkili olduğu bilinmektedir. Tümör derinliği, nodal tutulum ve metastaz varlığı ile birlikte tümör ‘gradei, lenfatik, venöz, perinöral invazyon, lenfoid inflamatuvar yanıt ve cerrahi sınırlar belirgin prognostik etkisi olan parametrelerdir. Barsak tıkanıklığı ve perforasyonun da kötü prognozla ilişkili olduğu bilinmektedir. Tedavi öncesi yüksek olarak saptanmış karsino embriyonik antijen (CEA) ve karbonhidrat antijen19-9 (CA 19-9) negatif prognostik öneme sahiptir. Başlangıçta >70 yaş olmak, standart tedaviler için kontrendikasyon teşkil etmez. Kolon kanserinde uygulanan adjuvant 5 florourasil bazlı tedavilerin evre IIde %3-5; evre IIIde %10-15, okzaliplatin eklendiğinde ise artı %4-5 ölüm riskini azalttığı bilinmektedir. Genel olarak adjuvan kemoterapi evre III ve evre II yükse riskli hastalara önerilmektedir. Sadece cerrahi rezeksiyon sonrası 5 yıllık sağ kalım evre Ide %85-%90, evreIIde %60-80, evre III hastalıkta ise %30-60 civarındadır. Mikrosatellit instabilite (MSI, mismatch repair/MMR), 18q delesyonu, k-ras mutasyonu, TP53, TGFBR2, DCC ve timidilat sentetaz gen ekspresyonu gibi prediktörler son çalışmalarda tedaviyi yönlendirdiği saptanan belirteçlerdir. Özellikle evre II hastalıkta MSI-H hastalar iyi prognozlu hastalar olup 5FU bazlı tedaviden fayda görmeyecek hastalardır. Bununla birlikte okzaliplatinle tedaviden fayda görülüp görülmeyeceğini öngördürmez. Genel konsensus olarak, evre II hastalığı olan hastalarda; 12den az lenf nodu çıkarılmış olması, kötü diferansiye tümör, vasküler, perinöral veya lenfatik invazyon olması, obstrüksiyon veya perforasyon durumlarında herhangi birinin bulunması yüksek riskli hastalığa işaret eder.

Tüm bunlarla birlikte tedavi kararını etkileyen diğer önemli problemler hasta karakteristikleridir. Bu açıdan bakıldığında hasta yaşı önemli yer tutar. Kolorektal kanser tanısı konmuş hastaların medyan yaşı 72, yapılan klinik çalışmalarda 63 ve bu hastaların <%10u ancak çalışmaya alındıklarında >70 yaşındadır. >70 yaş hastalarda tedavi kararı verirken şu durumlar göz önünde bulundurulmalıdır:

a) Erkeklerde yaşam beklentisi 8, kadınlarda 14 yıl ve daha fazladır

b) 70 yaş altı ve üzerindeki hastalarda kemoterapi toksisiteleri benzerdir

c) Genel popülasyonla karşılaştırıldığında adjuvant kemoterapinin etkinliği yaşlı hastalarda benzerdir

d) Yapılan çalışmalardan anlaşıldığı kadarıyla >70 yaş hastalarda adjuvant tedavide okzaliplatin bazlı tedaviler belirgin fayda sağlamamaktadır

Hastalık evresine göre kabaca tedavi

Evre 0

1) Lokal eksizyon basit polipektomi

2) Lokal eksizyona uygun olmayan büyük lezyonlar için segmenter en-blok rezeksiyon

Evre I (T1-2 N0 M0)

1) Geniş cerrahi rezeksiyon ve anastomoz, adjuvan kemoterapinin yeri yok

Evre II A, B, C (T3 N0 M0, T4 a-b N0 M0)

1) Geniş cerrahi eksizyon ve anastomoz

2) Cerrahiyi takiben, seçilmiş hastalar hariç rutin olarak adjuvan kemoterapi önerilmez. Yüksek riskli hastalarda en az bir kötü prognostik faktörü olanlarda, klinik pratiğe göre adjuvan kemoterapi önerilir

Evre III (herhangi bir T N1-2 M0)

1) Geniş cerrahi rezeksiyon ve anastamoz

2) Cerrahiyi takiben, okzaliplatin ve floroprimidin bazlı ikili kemoterapi standarttır.

Tedavi sonrası takip için öneriler

1) Belli aralıklara sık takip önerilir

2) İlk üç yıl boyunca her üç-altı ayda bir, 4. ve 5. yıllarda 6-12 ayda bir fizik muayene ve CEA bakılması

3) Birinci yıl ve eğer normalse her 3-5 yılda bir metakron adenoma ve kanser taraması için kolonoskopi yapılmalıdır

4) Tekrarlama riski yükse olan hastalarda batın-toraks tomografisi ilk üç yıl 6-12 ayda bir planlanmalı

5) Abdominal BTye endoultrasonografi eklenebilir

6) Belirgin semptomu bulunmayan hastalara diğer tetkiklerin faydası kanıtlanmamıştır.

REKTUM KANSERİ

Rektum kanserinin, tüm kolorektal kanserlerin %35ini oluşturur. Avrupada insidansı yılda 100.000de 15-25 civarındandır. Medyan yaş 70dir. Diyet ve diyetin içeriği önemli yer kaplar. Lifli beslenme riski azaltır, bununla birlikte artmış et ve işlenmiş et tüketimi riski arttırır. Orta ya da yüksek düzeyde alkol tüketimi, sigara içmek kadar rektal kanser gelişim riskini arttırır. Düzenli nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç kullanımı riski azaltır. Tip II diyabet, muhtemelen hiperinsülinemi ve insulin benzeri büyüme faktörleri arttığı için riski arttırır. Inflamatuvar barsak hastalıkları da rektum kanseri riskini arttıran sebeplerdendir.

Tanı/patoloji ve moleküler biyoloji

Tanı, dijital rektal muayene ışığında yapılacak rijit sigmoidoskopi ve patolojik incelemeyle konur. Distal yayılımı rijit sigmoidoskopla yapılan ölçümde anal marjinden ≤15 cm içerisinde saptanan tümörler rektal tümörler olarak sınıflandırılır. %95-98i adenokarsinomdur. Birçok rektum adenokarsinom kromozomal instabilite ile karakterize olup mikrosatellit instabilite (MSI) nadiren saptanır. Tüm rektal kanserlerin yaklaşık üçte birinde aberan DNA metilasyonu eşlik eder. WNT sinyal yolağı rektal kanser gelişiminde önemlidir. APC tümör supresör geni çoğunlukla mutasyona uğramıştır. P53 ve TGfβ gibi tömör supresör genler inactive olduğu gibi; KRAS PI3CKA gibi onkogenlerin aktivasyonu da görülmektedir. BRAF mutasyonları rektal kanserde nadirdir.

Evreleme ve Risk Belirleme

Hikaye ve fizik muayene, kan tetkiklerine ek olarak CEA akciğer ve batın görüntülemesi yapılmalıdır. Bunlara ek olarak endoskopik rektal ultrasonografi veya rektal MR özellikle erken evre olduğu düşünülen hastalıkta cerrahinin belirlenmesi için gereklidir. Preoperatif total kolonoskopi yapılmalıdır.

Histopatolojik incelemede cerrahi sınırlar, bölgesel lenf nodları (en az 12 lenf nodu çıkartılmalıdır) mutlaka olmalıdır. T1 tümörler eğer saplı adenomla birlikte bulunuyorsa, Haggit sınıflamasına (tablo 1) göre ve eğer sesil adenomla birlikteyse Kikuchi sistemine göre de sınıflandırılabilir

Tablo 1 Haggit sınıflaması (polypoid T1 kanserlerde sapın tutulumu baz alınarak)

Seviye

0

İnvazif karsinom yok

1

Polibin baş kısmında invazyon varlığı

2

Polibin boynunda invazyon varlığı

3

Polibin sapında invazyon varlığı

4

Polibin tabanında invazyon varlığı

Tablo 2 Kikuchi sınıflaması (T1 tümörlerin submukozal tabaka invazyonuna göre sınıflandırılması)

sm

1

Üst üçte bir

2

Orta üçte bir

3

Alt üçte bir

Not: Haggit seviye 1-3 sm 1, seviye 4 sm 1-3 karşılık geliyor olabilir

Tablo 3: TNM sınıflaması (versiyon 7, 2010)

TNM

Yayılım

Tis

Karsinoma insitu: intraepitelyal ya da l. propria invazyonu

T1

Submukoza

T2

Muskularis propria

T3

Subseroza/Perirektal doku

T3a <1 mm

T3b 1-5 mm

T3c 5-15 mm

T3d 15+mm

T4

Visceral periton perforasyonu (a), diğer organlara invazyon (b)

N1

1-3 bölgesel lenf nodu tutulumu

N1a

1 lenf nodu

N1b

2-3 lenf nodu

N1c

Yağlı dokuda tümör depozitleri

N2

4 ya da daha fazla lenf nodu tutulumu

N2a

4-6 lenf nodu

N2b

7 ya da daha fazla lenf nodu

M1

Uzak metastaz varlığı

M1a

Bir uzak organ ya da uzak lenf nodu bölgesi tutulumu

M1b

Birden fazla organ ya da periton tutulumu

Tablo 4: Evrelerin gruplandırılması

I

T1-2, N0, M0

IIA

T3, N0, M0

IIB

T4a, N0, M0

IIC

T4b, N0, M0

IIIA

T1-2, N1/N1c, M0

T1, N2a, M0

IIIB

T3-T4a, N1/N1c, M0

T2-3, N2a, M0

T1-2, N2b, M0

IIIC

T4a, N2a, M0

T3-4a, N2b, M0

T4B, N1-2, M0

IVA

T1-4, N1-2, M1a

IVB

T1-4, N1-2, M1B


Lokal/lokorejyonel hastalığa yaklaşım

Amaç küratif tedavi olarak belirlendiğinde uygun tedavi yaklaşımlarıyla lokal rekürrens riski <%5dir. Bazı T4b tümörler hariç bu mümkün gibi gözükmektedir. Diğer bir amaç da sfinkter fonksiyonunun korunmasıdır. Pratik bakış açısıyla rektal kanserler dört gruba ayrılabilir:

a) Çok erken (bazı cT1)

b) Erken (cT1-2, bazı cT3)

c) Orta (cT3-bazı cT4a)

d) Lokal ileri (cT3crm+, bazı cT4a, tüm cT4b)

Klinik olarak T evresinden başka, tümör uzunluğu, anterior lokalizasyon, tümör ya da lenf nodlarının mezorektal fasyaya yakınlığı, mezorektumun boyutu, klinik N evresi, vasküler ve perinöral invazyon da ayrıca önemlidir.

Risk belirlenmesi ve tedavi planlanması

Haggit 1-3 erken tümörler güvenli cerrahi sınır gözetilerek lokal cerrahi ile çıkartılabilir. Submukoza tutulumu ya da T2 olduğu düşünülen tümörler, rekürrens riski yüksek olduğu ve lenf nodu tutulumu ≥%10 olduğu için radikal standart cerrahi ile çıkartılmalıdır (TME, total mezorektal eksizyon). Başlangıçta T1 olarak evrelendirilmiş hastalarda, lokal rekürrens durumunda yapılacak kurtarma cerrahisi ile sağ kalım kötüdür. Kemoradyoterapi, ancak cerrahi kontrendike olduğunda söz konusu olur. Lokal radyoterapi (brakiterapi veya kontakt terapi), lokal cerrahiye alternatif olarak, tek başına veya kemoradyoterapiyle birlikte kullanılabilir. Erken evre bazı hastalarda (cT1-2 bazı erken cT3 N0 olduğu düşünülen hastalarda) hastalık levatorların üzerindeyse tek başına cerrahi (TME) yeterlidir, lokal nüks riski düşüktür. Üst 1/3 yerleşimli rektum tümörlerinde total mezorektal eksizyonu destekler kuvvetli kanıt yoktur. Bunun yerine, eğer mezorektal marjin tümör distalinden ≥5 cm ise parsiyel mezorektal eksizyon düşünülmelidir. Orta riskli olgularda (cT3, mezorektal fasya tutulumu yoksa) ve bazı T4a tümörlerde (sadece kısmi periton tutulumu varsa) preoperatif kemo-radyoterapiyi takiben TME önerilir. Lokal ileri tümörlerde lokal kemoradyoterapiyi takiben cerrahi planlanmalıdır.

Tedavi sonrası yanıtın değerlendirilmesi

Preoperatif tedavi sonrası MR veya BT kullanılabilir. PET de yardımcı olabilir fakat tek başına cerrahinin nereye kadar genişletileceğini belirlemez. Patolojik tümör regresyon gradeinin belirtilmesi önemlidir, hastalığın prognozuyla ilgili bilgi verir.

Postoperatif tedavi

Preoperatif verilmediyse, postoperatif kemoradyoterapi uygulanabilir. Tüm pT3N0dan itibaren pT3-4 N+ hastalara postoperatif kemoradyoterapi önerilmektedir. Postoperatif adjuvant kemoterapi, PFS ve OSyi uzattığı için önerilen bir tedavi yöntemidir.

Lokal rekürrenslerde yaklaşım

Öncesinde radyoterapi ya da kemoradyoterapi verilmediyse uygulanabilir. Daha önceden radyoterapi almış olan hastalarda, daha önceden aldıkları doza göre ek radyoterapi verilebilir. Radikal cerrahi 6-10 hafta sonra yapılabilir.

Metastatik rektum kanserine yaklaşım

Yaş, komorbid durumlar, hasta tercihleri, primer ve metastatik hastalığın ne derece yaygın olduğu göz önünde bulundurularak tedavi planlanır. Özellikle oligometastatik hastalığı olan hastalarda ve lokal hastalığın da eşlik ettiği durumlarda kademeli tedavi planlanmalıdır, kür sağlanabilir.

a) Eğer primer de metastaları da rezektabl ise ve hasta yoğun tedaviyi kaldırabilirse primer tümöre 5x5 Gy radyoterapi sonrası kombinasyon kemoterapisi uygulanabilir. 6-8 hafta sonra primer ve metastaz cerrahisi uygulanabilir. Pre-post operatif kemoterapi toplam olarak 6 ay süreyle uygulanmalıdır.

b) Eğer primer lokal olarak ileri ise ve metastazlar rezektablsa, yukardaki strateji uygulanabilir.

c) Eğer metastazlar rezektabl değilse cerrahi öncesi boyutları küçültülmelidir. Tedaviye kombinasyon kemoterapisiyle başlanmalı, yeterli regresyon sağlandıktan 2-4 ay sonrasına kadar devam edilmelidir. Daha sonra 5x5 Gy radyoterapi uygulanıp cerrahi uygulanabilir.

d) Senkron metastazları olanlarda konvansiyonel kemoradyoterapi ilk tedavi olarak önerilen bir tedavi değildir.

METASTATİK KOLOREKTAL KANSER

Tüm kolorektal kanserlerin yaklaşık %25i başlangıç anında metastatiktir, yaklaşık %50si de takipleri sırasında metastaz geliştirecektir. 5 yıllık sağ kalım kabaca %60lar civarındadır. Metastatik kolorektal kanserli hastalara tedavi kararı multidisipliner konseylerde verilmelidir. Optimal tedavi stratejisini belirlerken uygun evreleme ve tetkikler yapılmalıdır. Genel olarak prognostik ve prediktif faktörler belirlenmelidir, eğer primer tanı üzerinden 3 yıl ve daha fazla süre geçtiyse, klinik radyolojik olarak atipik yerleşimliyse tekrar histopatolojik inceleme yapılmalıdır. Metastatik hastalığa sahip hastaların büyük bir çoğunluğu başlangıçta rezeksiyon için uygun değildir. Dolayısıyla uygun kombinasyon kemoterapileriyle rezeke edilebilir hale getirilmelidir. Verilecek tedavi seçilirken sağ kalım uzatmak, kür, tümöre bağlı semptomları azaltmak, tümör progresyonunu durdurmak veya hastanın yaşam kalitesini arttırmak amaçlarından bir ya da bir kaçı göz önünde bulundurulmalıdır. Bununla birlikte non küratif gidilecek hastalarda kullanılabilecek radyofrekans ablasyon, mikrodalga ablasyon, stereotaktik radyoterapi gibi diğer tedavi yöntemleri de mevcuttur. Klinik çalışmalarda, metastatik kolorektal kanser tanılı hastalarda sağ kalım 30 aylar civarına uzamış olduğu gösterilmiştir.

KEMOTERAPİ

Sistemik tedavinin temel taşı florourasil içeren ilaçlardır (5-FU, kapesitabin vs). infüzyonel tedavinin toksiste açısından bolustan üstün olduğu, irinotekan veya okzaliplatinle verilecek kombinasyon tedavilerinin yüksek yanıt oranlarına sahip olduğu bilinmektedir. FOLFOX da FOLFIRI de benzer aktivitelere sahiptir, biyolojik ajanlarla her ikisi de kullanılabilir. Toksisite profilleri farklıdır; irinotekan daha çok alopesi ve diyare yaparken, okzaliplatin daha çok periferik nöropati yapmaktadır. CAPOX (kapesitabin 2000 mg/m2/gün; 1-14. günler, okzaliplatin 130/mg/m2 1. Gün, her 3 haftada bir) infüzyonel florourasil ve okzaliplatinli tedavilere alternatif olarak kullanılabilir. FOLFOXIRI benzeri üçlü kombinasyon rejimleri toksik gözükmekle birlikte İtalyan çalışmasında FOLFIRIye üstünlüğü gösterilmiş olmakla birlikte, Yunan çalışmasında gösterilememiştir. Progresyon gösteren hastalarda kullanılabilecek ikinci sıra tedaviler birinci sırada kullanılan tedaviye göre seçilir.

HEDEFE YÖNELIK AJANLAR

1. Anti-VEGF tedaviler:

Bevasizumab, dolaşan VEGF-Aya bağlanan antikordur. Sağ kalım, PFS ve yanıt oranını arttırdığı bilinen bir ajandır. Ayrıca üçlü kombinasyonla karşılaştırıldığında FOLFIRIye oranla daha iyi PFS ve RRe sahiptir. Bununla birlikte, yanındaki sitotoksik ajan değiştirilerek toksisite ya da progresyona kadar kullanılmasının sağ kalım ve PFS faydası olduğ gösterilmiş bir ajandır.

Aflibercept, VEGF-A, VEGF-B ve plasental büyüme faktörünün aktivitesini bloke eden, recombinant olarak üretilmiş bir füzyon proteinidir. Daha önceden okzaliplatinle tedavi edilmiş, bevasizumab kullanılan ya da kullanılmayan hastalarda, ikinci sıra tedavide FOLFIRI ile sağ kalım, PFS ve RR artış sağlayan bir ajandır. Bevasizumaba benzer toksisite profiline sahip olmakla birlikte kemoterapiye bağlı yan etki (diyare, nötropeni, asteni, stomatit gibi) insidansını arttırmaktadır.

Regorafenib, oral çoklu hedefli tirozin kinaz inhibitörüdür. Tüm kemoterapötikler, bevasizumab ve anti-EGFR tedaviler sonrası sağ kalım ve PFSyi arttırdığı bilinen bir ajandır.

2. Anti-EGFR tedaviler:

Öncesinde mutlaka KRAS (ekson 3 ve 4) ve NRAS (ekson 2-4) analizleri yapılmalıdır. Her ikisi de yani pan RAS wild tip hastalarda setuksimab ve panitimumab kullanılabilir. Her ikisinin de tek başına da kemorefrakter hastalarda aktiviteleri olduğu bilinmektedir, fakat panitimumabın sağ kalım farkı göstermediği bilinmektedir. Setuksimabın kemorefrakter hastalarda irinotekanla birlikte tek başına kullanılmasına oranla daha aktif olduğu gösterilmiştir. Her iki ilaç da hem FOLFOX hem FOLFIRI ile çalışmaktadır.

Uygun hastalarda karaciğer ve akciğer rezeksiyonunun eğer R0 hedeflenebilecekse sağ kalım faydası bilinmektedir. Küratif gidildiğinde seçilmiş karaciğer metastazektomili hastalarda 5 yıllık sağ kalım %20-45, akciğer metastazektomili hastalarda ise %25-35 civarındadır. Karaciğer metastazektomisinden önce 6 ay preoperatif veya 3 ay öncesi 3 ay sonrasında olmak üzere perioperatif FOLFOX uygulanabilir.


KOLOREKTAL KANSERDE İMMUNOTERAPİ

Kolorektal kanserde (KRK) immün sistemin biyolojik açıdan fark edilmesi, kolorektal kanser rezeksiyon materyallerinde retrospektif olarak immün infiltratların saptanmasıyla başlamıştır. İmmün infiltre eden lenfositlerin özellikler CD8+ lenfositlerin, tümör mikroçevresinde olduğu kadar bölgesel lenf nodlarında da saptanmasının daha iyi prognozla ilişkili olduğu bilinmektedir. Ayrıca, KRKde bazı bölgelerinde arttığı saptanan sitotoksik hafıza T lenfositlerin (CD8+, CD45RO+ T hücreler) azalmış rekürrens ve daha iyi sağ kalımla ilgili olduğu bilinmektedir. Yine bu efektör hafıza T hücrelerinin, doğal T hücrelerini artırmak yoluyla relapsı azalttığı ve sağ kalımı iyileştirdiği bilinmektedir.

İnterferon gibi sitokinler, interlökinler, koloni stimülan faktörler de non-spesifik immünoterapi olarak, hastanın immünitesini tümör antijenlerine karşı arttırmak yoluyla görev yaparlar. Konvansiyonel kemoterapiler de immün sistem aracılığıyla görev yapabilirler. Oksaliplatin programlı hücre ölümünü indükleyerek immünojenik etkilere neden olabilirken, sisplatin aynı yolla etki etmez.

1. İmmün kontrol noktası inhibitörleri

Son zamanlarda immün kontrol noktası inhibitörlerinin kanser tedavisinde aldıkları yol oldukça ilgi çekicidir. Bu ajanlar; CTLA4, PD-1/PD-L1 gibi inhibitör hücre yüzeyi moleküllerini bloke eden antikorlardır. Adaptif T hücre yanıtını regüle ederler. PD-1 yolağı, Th1 sitotoksik immün yanıtı baskılayan negatif feed-back sistemidir. Birçok tümörde ve mikro çevresinde aktivitesi artar, PD-1e karşı geliştirilmiş antikorlarla veya ligandlarıyla oluşan blokaj farklı kanser tiplerinde belirgin klinik yanıtlar alınmasını sağlamıştır. Kontrol noktası inhibitörlerinin kolorektal kanserde kullanımının, daha fazla sayıda hasta ile prediktif olduğu bilinen biyo-belirteçlerin incelendiği ve belki de konvansiyonel kemoterapilerle birlikte kullanıldığı çalışmalarda aktivitelerinin gösterilmesi gerekmektedir.

Mismatch tamir defekti ve kontrol noktası inhibisyonu: Spor adik kolorektal kanserli hastaların %10-20sinde dMMR saptanır ve bu erken evre hastalıkta iyi prognozla ilişkilidir. Bunun tersi olarak, ileri evre kolorektal kanser tanılı hastaların %3-6sında dMMR saptanır. dMMR hastalarda pMMR hastalara göre somatik mutasyonlar daha fazla rastlandığı ve immün sistem somatik mutasyonları saptayabildiği için, dMMR hastalarda daha az metastatik potansiyelleri olmasını açıklayabilir. Yine, son yapılan çalışmalardaki bulgular dMMR KRK hastalarının lenfosit infiltratlarının PD-1 blokajını ön gördürücü PD-L1 eksprese etme eğilimde olduğu gösterilmiştir. Tüm bunlar, faz II çalışmalarla da desteklenen kontrol noktası inhibitörlerinin dMMR hastalarda etkili olabileceğini gösteren bulgulardır. Dolayısıyla MMR durumu, kontrol noktası inhibitörü ile tedavinin klinik faydasını predikte eden bir biyo-belirteç olabilir.

Nivolumab

Bir anti PD-1 monoklonal antikor olan nivolumabın etkinliği, daha önceden birçok kemoterapiyle tedavi edilmiş organ kanserlerini kapsayan (kolorektal kanser hastası sayısı 17) faz 1 çalışmada araştırılmıştır. Bu hastalardan bir tanesinde PD-L1 pozitif olarak saptanmış 5 doz nivolumabla tedavi edilmiş ve 6 aylık tedavinin sonunda tam yanıt elde edilmiş, bu tam yanıttan 3 yıl sonra bile hala hastalık belirtisi saptanmamış. Bu hastada aynı zamanda mismatch-repair defekti (dMMR) de olduğu bildirilmiş.

Pembrolizumab

Pembrolizumab, PD-1in PD-L1 ve PD-L2 ile iletişimini bloke eden hümanize IgG4 monoklonal antikorudur. Bununla ilgili 32 hastalık faz II bir çalışmada (bu hastaların 11 tanesinde dMMR saptanırken, 21inde ise saptanmamış) pembrolizumab denenmiş. Çalışmaya alınan hastalar en az 2 ya da daha fazla sıra kemoterapi almış, bir tanesi de non-PD immünoterapi almış. Özellikle dMMR hastalarda immün aracılı objektif yanıt oranları (sırasıyla %40 ve %78) ve stabil hastalık oranları (sırasıyla %0 ve %11) pMMR (proficient mismatch repair )belirgin olarak daha yüksek olarak bulunmuş. Bu faz II çalışma ışığında rezeke edilemeyen veya metastatik kolorektal kanserli hastalarda eğer dMMR varsa ve iki ya da daha çok sıra kemoterapi uygulanan hastalarda pembrolizumab FDA tarafından "breakthrough designation" onayı almıştır (Kasım 2015).

Tremelimumab

Anti-CTLA-4, IgG2 yapısındaki monoclonal antikor olan tremelimumab, metastatik, kemoterapiye refrakter kolorektal kanser tanılı 47 hastalık faz II çalışmada araştırılmış. Tüm hastalar bir çok sıra kemoterapi almış, bir kısmı ayrıca setüksimab da kullanmış. Tremelimumab, tek ajan olarak her hangi bir etkinlik gösterememiş, 47 hastanın 45 tanesinde hastalık progresyon göstermiş.

Sonuç olarak; İmmün kontrol noktası inhibitörleri ile ilgili yapılması planlanan çalışmalarda özellikle dMMR gibi prediktif belirteçlerin saptanması fayda görecek subtipleri belirlemek için önemlidir. Bununla birlikte immünoterapinin mevcut konvansiyonel tedavilerle çalışıp çalışmadığı ve hangi ilacın daha iyi çalıştığı belirlenmelidir.

2. Aşı bazlı immunoterapiler

Bütün tümör hücresiyle yapılan aşılar

İlk çalışmalarda, tümör hücresi bütünüyle kullanılmış; çoğu çalışmada otolog KRK tümör hücreleri BCG (Bacillus Calmette-Guerin) ile kombine edilmiştir. ECOGun 412 evre II-III KRK hastasıyla yaptığı bir çalışmada takip koluyla aşı kolu arasında 7.6 yıllık bir takip sonrası klinik gidişle ilgili bir fark saptanmamış. Bu çalışmaya ek olarak yapılan diğer çalışmaların da benzer sonuçlanması, muhtemelen tümöre eşlik eden antijenlerin normal kolon hücreleri ile benzer antijenik yapı taşıması ile immüniteyi uyarmaması olarak açıklanabilir.

Peptid aşılar

Peptid aşılarda, bir ya da daha fazla uzun veya kısa aminoasit sekansı tümör antijeni olarak adjuvant aşıyla birleştirilir. CEA, MUC-1, NY-ESO-1, surviving, beta-human chorionic gonadotropin gibi birçok tümör antijeni aşı üretmek için kullanılmıştır. Bu antijenlerle ilgili birkaç küçük hasta sayılı çalışma yapılmış, hepsinde farklı sonuçlara ulaşılmıştır.

Viral vektör aşıları

Peptid aşılarının immünojenitesi düşüktür, peptidin viral veya bakteriyel vektörle bağlanarak immünojenitenin arttırılması mümkündür. Yapılan faz I bir çalışmada, kanarya çiçek virüsü CEA ve B7.1 ile ko-stimüle edilmiş ve 118 hastaya uygulanmıştır. Objektif yanıt oranları %40 (42 hasta) iken diğer 42 hastada (%40) stabil hastalık saptanmıştır.

Dendritik hücre aşıları

Dendritik hücreler, T hücre aktivasyonu ve endojen-ekzojen immünojenik peptidlerin hücre yüzeyinde sunulması için çok önemli hücrelerdir. Otolog insan dendritik hücrelerinin CEA ile muamelesi sonrası üretilmiş aşının CEA eksprese eden metastatik KRK tanılı hastalarda kullanıldığı faz I çalışmada aşının güvenli ve iyi tolere edilebilir olduğu gösterilmiştir. Aynı zamanda ortalama bir klinik fayda da sağlanmıştır. Diğer bir CEA ilişkili peptid yüklü onto dendritik aşı ile yapılmış faz I çalışmada, aşılanmadan sonra 12 hastanın 2 tanesinde dramatik tümör regresyonu saptanmıştır. Bir hastada karışık yanıt elde edilirken, iki hastada stabil hastalık saptanmıştır.

Imprime PGG yeni nesil bir immün modülatördür (complex carbohydrate biologic). Tek kollu faz II çalışmada KRAS wild MKRK hastalarında setuximabla kombine edildiğinde %24 ORR, %62 hastalık kontrol oranları elde edilmiş ve median 12 haftalık TTP oranları bildirilmiş (Tamayo ME, Ann Onc 2010). Faz III çalışması karşı kolda tekli setuximab olmak üzere devam etmektedir (PRIMUS study, NCT01309126).

NY-ESO-1 protein hedefli faz II aşı çalışması NY-ESO-1exprese eden tümörlerde devam etmektedir (NCT01697527).

3. Adoptif hücre transfer tedavisi

Adoptif hücre transfer tedavisi, hastadan ekstrakte edilen T hücrelerinin, in vitro active edildikten sonra hastaya tekrar enjekte edilmesiyle uygulanır. Yapılan faz I çalışmada insan CEAsına karşı yüksek afinitedeki otolog T hücreler, tedaviye refrakter kolorektal kanser tanılı üç hastada uygulanmış. Serum CEA seviyeleri üç hastada da düşerken hastaların bir tanesinde tümör boyutlarında objektif küçülme saptanmıştır. Daha ileri inceleme, hastaların hepsinde otoimmun kolit geliştiği için yapılamamıştır.

MAGE- A3 melanom ilişkili antijen ailesine üye bir tümör antijenidir. Faz I/II MAGE-A3 hedefli yeniden inşa edilmiş T hücreleri MAGE-A3 eksprese eden metastatik kanser hastalarında (kolorektal kanseri de içeren) araştırılmaktadır (NCT02111850).

Faz I/II VEGFR hedefli yeniden inşa edilmiş T hücreleri metastatik kanser hastalarında (kolorektal kanseri de içeren) araştırılmaktadır (NCT01218867).

4. Tümör antijeni hedefli monoklonal antikorlar:

Anti-ANG-2/anti-VEGF-A hedefli bi-spesifik antikor olan RO5520985, faz II bir çalışmada tedavi edilmemiş metastatik kolorektal kanser vakalarında (NCT02141295) denenmektedir.

EGFR hedefli bir antikor olan Sym004A, faz II bir çalışmada metastatik kolorektal kanser vakalarında (NCT02083653) araştırılmaktadır.

KAYNAKLAR:

1) Early colon cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up; Annals of Oncology 24(Supplement 6):vi64-vi72, 2013

2) Rectal cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up; Annals of oncology 24 (Supplement 6):vi81-vi88, 2013

3) Metastatic colorectal cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up; Annals of oncology 25 (Supplement 3):iii1-iii9, 2014

4) Julie Jacobs et all. Immune checkpoint modulation in colorectal cancer: Whatsnew and what to expect; Journal of Immunology Research volume 2015, article ID 158038, 16 pages

5) Preet Paul Singh et all. Immune checkpoints and immunotherapy for colorectal cancer; Gastroenterology Report, 2015 1-9

6) Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509-2520