Melanom ve melanom dışı cilt tm

Doç Dr Ebru Çılbır

Doç Dr Nalan Akgül Babacan

Son güncellenme tarihi: 23.12.2015

MELANOM

Epidemiyoloji ve Etiyoloji

Melanom cilt kanserlerinin %2sinden azını oluşturmakla birlikte, cilt kanserlerine bağlı en başta gelen ölüm sebebidir. Globocan 2012 verilerine göre sıklığı kadınlarda ve erkeklerde en sık görülen ilk on kanser arasında yer almamaktadır. Ancak tüm dünyada melanom insidansı son yılarda artış göstermektedir. Bu artış hızı kadınlarda akciğer kanserindeki artış hızından sonra tüm kanserler içinde ikinci sırada yer almaktadır. Dünyada en yüksek insidansa sahip bölgeler Avustralya (yılda 100.000de 57 vaka) ve İsrail (yılda 100.000de 40 vaka)dir. Gelişmiş ülkelerde daha sık görülmektedir. Amerika kanser istatistiklerine göre ise melanom erkeklerde 5. sırada, kadınlarda 7. sırada yer almaktadır. Beyaz ırkta, özellikle açık tenlilerde, siyahlara ve Asyalılara göre daha sık görülmektedir. 2012 verilerine göre Türkiyede melanom sıklığı 100.000de 1.8dir. Her yaşta görülebilmekle birlikte ortanca tanı yaşı 57dir. Diğer solid tümörlere göre daha sıklıkla genç ve orta yaşlı kişiler etkilenmektedir.

Etyolojik faktörler:

Melanomlar, melanositlerden gelişen tümörlerdir. Melanositler embriyonel olarak nöral yarıktan köken alıp, epidermise, uvea, meninkslere ve ektodermal mukozaya göç eder. Melanositler ciltte, epidermisin bazal tabakasında, dermis epidermis bileşkesinde yer alır. Melanom daha önceden var olan prekürsör lezyonlar içinde veya yakınında gelişebildiği gibi de-novo olarak sağlıklı ciltte de gelişebilir. Ultraviyole ışınları melanom için major risk faktörüdür. Çoğunlukla solar radyasyona (Ultraviyole ışınlara maruziyet) tetikleyici bir faktör olarak etki gösterirken, solar radyasyona maruz kalmayan bölgelerde de melanom gelişebilir. Non-melanom cilt kanserlerinde kümülatif güneş ışını maruziyeti önemli iken, melanomlar, intermitan ama intens güneş ışını maruziyeti ile de oluşabilir. Özellikle güneş yanıkları gövde ve bacaklarda melanom gelişimi için önemli risk oluşturmaktadır. Yine de baş-boyun bölgesi melanomları mesleki uzun süreli güneş ışını maruziyeti ile de görülür. Ultraviyole B ışınlarına maruziyet melanom gelişimi ile daha sıkı bir ilişki sergilemektedir ancak Ultraviyole A ışınlarının da (bronzlaşma için kullanılan solaryumlar ve PUVA (Psorelen ve Ultraviyole A) tedavisi) melanom etyolojisinde rolü olduğu gösterilmiştir.

Melanom gelişimi için belli başlı prekürsör lezyonlar, sık görülen edinilmiş (melanositik) nevüs, displastik nevüs, konjenital nevüs, hücresel mavi nevüslerdir. Bazı moller (tipik nevüsler) melanom prekürsörü olabilseler de daha çok artmış melanom riskinin bir göstergesidirler. Sık karşılaşılan tipik nevüslerin çapı genellikle ≤5 mmdir. Kabarık veya kabarık olmayan, yuvarlak şekilli ve rengi üniformdur. Bu nevüsler çoğunlukla ışığa maruz alanlarda görülür. Vücuttaki nevüs sayısı, güneş ışığı maruziyeti ile artmakta ve nevüs sayısı arttıkça da melanom riski artmaktadır. Vücutta nevüs sayısı 50-100ün üstünde olan kişilerde melanom gelişme riski 5 ile 17 kat artmaktadır. Mevcut nevüslerde boyut, renk, şekil değişikliği, kanama, ülserasyon melanom gelişimi açısından uyarıcı bulgulardır.

Atipik nevüsler vücutta heryerde görülebileceği gibi daha çok gövde ve ekstremitelerde görülür. Ancak yüz ve eller gibi kronik güneş maruziyeti olan bölgelerde nadiren rastlanır. Atipik nevüsü tanımlayan klinik özellikler: çap>5 mm, deriden kabarık olmayan ya da ‘sahanda yumurta gibi sadece orta kısmında kabarıklık görülen, asimetrik, sınırları düzensiz ve çok renklilik gösteren lezyonlardır. Histopatolojik olarak ise belirli yapısal değişikliklerin yanı sıra sitolojik atipi gösteren lezyonlardır.

Melanom için en önemli çevresel risk faktörü olan solar ultraviyole radyasyona maruziyetin şiddeti genetik faktörlerden etkilenmektedir. Güneş ışığına maruziyet farklı cilt tiplerinde farklı etkiler gösterir. Benzer güneş ışığı maruziyetine rağmen koyu tenli toplumlarda melanom riski açık tenli toplumlara göre çok daha düşüktür. Melanoma kalıtsal hassasiyeti belirleyen bazı genler tanımlanmıştır. Tüm melanom hastalarının yaklaşık %8-12sinde aile öyküsü saptanmaktadır ancak bunların hepsi herediter değildir. Bazı ailevi vakalar Familyal Atipik Multipl Mol ve Melanom (FAMMM) sendromu varlığında görülmektedir. Bu sendrom ailede çok sayıda melanom vakası olan ve etkilenen olgularda >100 displastik nevüs saptanan ailelerde tanımlanmıştır. Sporadik melanomlara göre çok daha erken yaşta tanı alırlar.

Genetik Faktörler:

Kromozom 9p21 de bir melanom yatkınlık loküsü tanımlanması ve bu bölgenin melanomlu ailelerle ilişkilendirilmesi sonucu bu loküs CDKN2A (siklin dependent kinaz inhibitör 2A) olarak tanımlanmıştır. Bu gen aynı zamanda MTS1 (multiple tumor supresör 1), p16INK4A olarak da adlandırılmaktadır. Bu gen 2 protein kodlamaktadır, p16 ve p14ARF. Melanom ailelerinde görülen germline CDKN2A mutasyonları genellikle p16nın foksiyonunu bozmaktadır. P16 proteini hücre siklusunda G1/S progresyonunun negatif regülatörüdür. P16, siklin bağımlı kinazlarla (CDK4/6) etkileşime girerek Retinoblastom (RB) ailesi proteinlerinin fosforilasyonunu katalize eder. Sonuçta RB1den transkripsiyon faktörü E2F-1 salınır ve o da S fazı genlerini indükler. P16 proteini CDK4e bağlanır ve onu inhibe ederek hücre siklusunun uygunsuz bir şekilde progresyonuna sebep olur.

Herediter melanom ailelerinde farklı oranlarda CDK2A mutasyonlarına rastlanır. Artmış CDK2A mutasyonları ailede çok sayıda melanom vakaları, erken tanı yaşı ve çoklu primer melanom veya pankreas kanseri ile ilişkilendirilmiştir. ‘Melanoma Genetics Consortium (GenoMel) çalışmasında CDKN2A mutasyonu dökümente edilmiş 80 aile incelenmiş, melanoma insidansı 50 yaşa kadar %30; 80 yaşa kadar %67 olarak saptanmıştır. Bu çalışmada ayrıca genetik yatkınlıkla çevresel faktörlerin etkileşimi de net bir şekilde gösterilmiştir. Avrupa, Amerika ve Avustralya için mutasyon penetransı 80 yaşında sırasıyla %58, 76 ve 91 olarak saptanmıştır. CDKN2A penetransını ayrıca genel populasyonda melanom insidansını etkileyen faktörler (örn: toplam nevüs sayısı, displastik nevüs varlığı, güneş yanığı) de artırmaktadır. Melanocortin-1 reseptör (MC1R) geni varyantları da CDKN2A taşıyıcılarında melanom gelişim riskini artırmaktadır. CDKN2A mutasyonu saptanmayan ama CDK4 geninde germline mutasyon saptanan bazı melanom ailelerinde p16 ile inhibisyona insensitif bir CDK4 oluşur ve melanoma yatkınlık görülür.

Ailevi melanom, diğer kanserlerin sıklığında artış ile de birçok çalışmada ilişkilendirilmiştir. CDKN2A mutasyonu olanlarda pankreas, akciğer ve meme kanseri sıklığında artış saptanmıştır. CDKN2Anın P14ARF komponentindeki germline alterasyonlarla beyin tümörü bazı melanom yatkın ailelerde gösterilmiştir.

Xeroderma Pigmentosum hastalarında cilt kanserleri, melanom dahil yüksek oranlarda görülmektedir. Nadir olmakla birlikte melanom tümörigenezinde UV radyasyonun rolünü destekleyen bir modeldir.

BAP1 geninde germline mutasyonlar bazı kutanöz ve okuler melanom ailelerinde saptanmıştır. BAP1 tümör supresör olarak fonksiyon gören de-ubikine edici bir enzimi kodlar. Bu mutasyonu taşıyan ailelerde ayrıca mezotelyoma ve renal hücreli kanser gibi diğer kanser sıklığında da artış rapor edilmiştir(48-49).

Daha düşük riskle ama melanoma yatkınlık ile ilişkili diğer genler arasında, BRCA2, RB, MC1R, BRAF sayılabilir.

Melanom herediter predispozisyonunu araştırmak için kimlere germline CDKN2A mutasyonu için genetik test yapılacağı tartışmalı bir konudur. Aile hikayesi (ailede çok sayıda melanom öyküsü; ki 3 tane birinci derece akrabasında melanom olan bir kişide melanoma yatkınlığın CDKN2A geninde bir mutasyona bağlı olma olasılığı %20-40 arasındadır. Erken yaşta melanom tanısı ile CDKN2A ve CDK4 mutasyonları varlığı yapılan bir çalışmada çok düşük bulunmuştur. Çoklu primer melanom tanısı almış hastalarda CDKN2A mutasyon varlığı olasılığı %3tür. Diğer tümörlerle melanom birlikteliği (pankreas, meme, beyin tümörleri) olası herediter yatkınlık sendromlarını araştırmak için ipucu olabilir. CDKN2A için genetik test mevcut olmakla birlikte, ASCO (American Society of Clinical Oncology) ve ‘Melanoma Genetics Consortium CDKN2A mutasyonu için genetik testin klinik araştırma dahilinde yapılmasını önermektedir.

Bazı NGS ‘Next Generation Sequencing kanser gen panel testleri melanom yatkınlık genlerini (CDKN2A, CDK4, BRCA2, BAP1 gibi) içermektedir. Ancak bu testlerin birçoğu tek bir kanser tipine spesifik olmadığı için fenotipik olarak melanom riski taşımayan bir bireyde tesadüfen bir melanom yatkınlık geni saptanabilir. Bu nedenle bu testler öncesinde hastaların bu tür olasılıklarla ilgili iyi konsulte edilmeleri, bu tür insidental bulguların yaratacağı stres ve belki gereksiz ek testler yapılma ihtiyacı doğuracağı göz ardı edilmemelidir. Ancak riskli hastalarda CDKN2A için genetik test risk azaltıcı yaklaşımlar açısından motivasyona, yakın tarama ve takibe, şüpheli lezyonların erken örneklenmesine ve erken tanı dolayısıyla da sağkalımda iyileşmeye neden olabilir. Ancak tabiî ki hastada belki de gereksiz bir strese ve CDKN2A mutasyonu taşıyıcılarında gereksiz biyopsilere de sebep olabilir.

CDKN2A mutasyon taşıyıcıları için önerilebilecek en uygun yaklaşım yakın klinik takip, kendi kendine cilt muayenesi ve cilt kanseri riski azaltıcı öneriler (güneş ışınlarında korunma, güneş koruyucu kremler kullanma) olacaktır. Bu kişilerde eğer aile öyküsünde pankreas kanseri mevcutsa da mutlaka pankreas kanseri tarama programı açısında bir gastroenteroloğa yönlendirilmelidir.

Klinik Bulgular, Tanı ve Evreleme

Çoğu melanom epidermise sınırlı süperfisiyal tümörler olarak ortaya çıkar ve birkaç ay, yıl, bazen yıllarca bu şekilde kalabilirler. Bu evrede (horizontal ya da radial büyüme fazı) hemen hemen her zaman cerrahi rezeksiyon ile kürabıldır. Dermise infiltrasyon gösteren melanomlar vertikal büyüme fazına geçmiş demektir ve metastatik potansiyele sahiptirler. Vertikal büyüme fazına geçmiş bir melanomun derinliği (Breslow kalınlığı) epidermisin granüler hücre tabakasından vertikal olarak en derin tümör hücresine kadar olan milimetre (mm) cinsinden uzaklıktır.

Melanomların 4 temel subtipi vardır : yüzeyel yayılan tip, nodüler melanom, lentigo maligna (melanoma insitu), akral lentigenöz melanom.

Yüzeyel yayılan melanom beyaz ırkta en sık görülen melanom tipidir. Aralıklı olarak yoğun güneş ışığına maruziyetin etyolojisinde rol oynadığı düşünülmektedir. En sık yerleştiği bölgeler erkeklerde sırt, kadınlarda bacaklardır. Çoğunlukla de-novo olarak gelişir ancak daha önceden var olan bir nevüsten de gelişebilir. Genellikle erken evrede tanı alabilirler.

Nodüler melanomlar ikinci sıklıkta görülür. Çoğu pigmente lezyonlardır ancak amelanositik varyantları da olabilir. Çoğu ileri evrede tanı alır. Nodüler melanomların tanımlanabilir bir radial büyüme veya insitu fazı yoktur, başlangıç itibari ile vertikal faza geçerler.

Lentigo maligna melanoma sıklıkla yaşlılarda ve güneş hasarlı ciltte görülür. Öncü melanositik nevüslerle ilişkisi düşüktür. Çoğunlukla açık kahve makül şeklindedir, yavaşça çevreye doğru genişler. Prekürsör insitu melanom içinde vertikal büyüme fazına geçip kabarık alanlar oluşturabilir. Ancak bu faza oldukça geç geçer ve bu süre 5-10 yıl sürebilir.

Akral lentijinöz melanom başlıca avuç içi, ayak tabanı ve tırnak çevresinde yerleşir. Etyolojisinde UV ışınlarının önemli bir rolü olmadığı düşünülmektedir. Koyu tenli kişilerde görülen melanomların büyük kısmını oluşturur.

Erken melanomları benign nevüsten ayırt etmede kullanılacak klinik bulgular: Asimetri, sınırlarının irregüler oluşu, renginin koyu kahve, mavi veya değişik renklerin bir arada oluşu, çapın ≥6mm olması, lezyonun zamanla şeklinin, renginin, büyüklüğünün değişmesidir.

Lezyon dermoskopik olarak incelenmelidir. Hastanın özgeçmişi ve aile öyküsü sorgulanmalı, melanom risk faktörleri değerlendirilmelidir. Tüm vücut cilt muayenesi yapılmalıdır. Melanom şüphesi olan bir lezyondan mutlaka biyopsi alınmalıdır. Mümkünse dar-marjin eksizyon ile lezyonun tümü 1-3 mm normal cilt marjini ve subkutan yağ dukusunu içerecek şekilde çıkarılmalıdır. Bu sayede tanı sonrası geniş eksizyon ve optimum evreleme için sentinel lenf nodu biyopsisi yapma olanağı olur. Eğer geniş bir lezyonsa veya yüz, avuç içi gibi lezyonun tam çıkarılmasının sorun yaratacağı bölgelerde bazen insizyonel biyopsi yapılabilir.

Melanom evrelemesinde halen geçerli olan en yeni evreleme sistemi Amerikan Kanser Komite Birliği (AJCC) tarafından 2010 yılında güncelleştirilen 7.TNM sistemidir (Tablo 1A ve 1B). Lokalize melanomda tümör kalınlığı en önemli prognostik faktördür. Histolojik olarak ülser varlığı ve mitotik oran da prognostiktir.

Tablo 1A: 7. TNM Evreleme Sistemi-1

Primer Tümör(T)

Rejyonel Lenf Nodları(N)

Tx

T değerlendirilemiyor

Nx

N değerlendirilemiyor

T0

Primere tümöre ait bulgu yok

N0

Rejyoner LN metastazı yok

Tis

İnsitu melanom

N1

Bir lenf nodu

T1

≤1.0 mm

a: mikrometastaz

a: ülser yok ve mitoz<1/mm2

b: makrometastaz

b: ülser var veya mitoz ≥1/mm2

N2

2 veya 3 lenf nodu

T2

1.01-2.0 mm

a: micrometastaz

a: ülser yok

b: makrometastaz

b: ülser var

c: in-transit metastaz veya satellit lezyonlar(LN metastazı olmadan)

T3

2.01-4.0 mm

N3

≥4 metastatik lenf nodu veya matted lymph nodes veya LN metastazı ile birlikte in-transit veya satellit lezyonlar

a: ülser yok

Uzak metastaz(M)

b: ülser var

M0

Uzak metastaz yok

T4

>4.0 mm

M1a

Cilt, subkutan doku veya uzak lenf nodu metastazı, serum LDH normal

a: ülser yok

M1b

Akciğer metastazı, serum LDH normal

b: ülser var

M1c

Diğer viseral organ metastazları ve normal serum LDH, veya herhangi bir uzak metastaz ve yüksek LDH

Tablo 1B: 7. TNM evreleme sistemi-2

Klinik evreleme

Evre 0

Tis

N0

M0

Evre IA

T1a

N0

M0

Evre IB

T1b

T2a

N0

N0

M0

M0

Evre IIA

T2b

T3a

N0

N0

M0

M0

Evre IIB

T3b

T4a

N0

N0

M0

M0

Evre IIC

T4b

N0

M0

Evre III

Herhangi T

N≥1

M0

Evre IV

Herhangi T

Herhangi N

M1

Patolojik Evreleme

Evre 0

Tis

N0

M0

Evre IA

T1a

N0

M0

Evre IB

T1b

T2a

N0

N0

M0

M0

Evre IIA

T2b

T3a

N0

N0

M0

M0

Evre IIB

T3b

T4a

N0

N0

M0

M0

Evre IIC

T4b

N0

M0

Evre IIIA

T(1-4)a

T(1-4)a

N1a

N12a

M0

M0

Evre IIIB

T(1-4)b

T(1-4)b

T(1-4)a

T(1-4)a

T(1-4)a

N1a

N2a

N1b

N2b

N2c

M0

M0

M0

M0

M0

Evre IIIC

T(1-4)b

T(1-4)b

T(1-4)b

Herhangi T

N1b

N2b

N2c

N3

M0

M0

M0

M0

Evre IV

Herhengi T

Herhangi N

M1

Melanom her organa metastaz yapabilir ancak sıklıkla, cilt, subkutan dokular, lenf nodları, akciğer, karaciğer, kemik ve beyin metastazları görülür.

Klinik evre I-II hastalıkta, hasta asemptomatikse metastaz tarama için radyolojik görüntüleme tetkiklerinin yeri yoktur. Ancak tümör derinliği 0.75 mm ve üzerindeki tüm hastalarda sentinel lenf nodu haritalaması ve biyopsisi önerilir.

Evre III hastalar, klinik evre I-II olup sentinal lenf nodu pozitif çıkan hastalar, klinik lenf nodu pozitif hastalar (fizik muayene ve görüntüleme yöntemleri ile saptanmış) ve diğer rejyoner lenfatik metastazlı (in-transit ve satellit lezyonlar) hastaları kapsar.

Sentinel lenf nodu ile okkült lenf nodu metastazı saptanan hastalar genellikle adjuvan sistemik tedavi öncesi ve klinik çalışmalara girerken uzak metastaz açısından taranmaktadır. Ancak bu hastalarda rutin BT, MRI ve PET-BT ile görüntülemenin faydası gösterilememiştir. Klinik evre III hastalarda ise sistemik rekürrens riski %50yi geçmektedir. Bu hastalarda mutlaka tam kan sayımı, LDH, akciğer grafisi görülmelidir. Her ne kadar asemptomatik hastalarda ileri radyolojik görüntüleme yöntemleri ile uzak metastaz saptama oranı düşük de olsa bu hastalarda özellikle de bazal bir görüntüleme olması açısından sıklıkla yapılmaktadır.

Evre IV hastalarda diğer organlarda da metastaz saptama riski yüksek olduğu için bu hastalarda akciğer ve tüm abdomen BT veya PET-BT ve beyin MRI ile değerlendirme önerilir. Bu hastaların tümünde serum LDH düzeyi hem prognostik olması, hem de tedaviye yanıt takibinde kullanılabildiği için değerlidir.

LOKAL HASTALIKTA TEDAVİ

Geniş lokal eksizyon ve sentinal lenf nodu örneklemesi ve/veya elektif lenf nodu diseksiyonu erken evre melanomların definitif tedavisidir. Melanomun kalınlığı lezyonun evresi ve çıkarılması gerekli normal doku marjinini belirleyen temel faktördür.

Insitu melanomlar ve ≤1 mm (T1) kalınlığındaki 1 cm normal doku marjini ile çıkarılmalıdır. Geniş eksizyon için elverişsiz büyük çaplı süperfisyal lezyonlar (özellikle lentigo maligna) için Mohs cerrahisi bir seçenek olabilir ancak geçerliliği halen deneyseldir. Bu tür lezyonlarda topikal bir immün modülatör ajan olan imiquimod yine deneysel olarak kullanılabilir.

1-2 mm kalınlığındaki (T2) lezyonlar için 2 cm güvenli normal doku marjini önerilir ancak anatomik olarak geniş eksizyon için elverişsiz bölgelerde 1-2 cm arası da yeterli olabilir.

2.01-4 mm (T3) ve >4 mm (T4) lezyonlar için 2 cmlik güvenli normal doku marjini önerilir.

Erken evre hastalıkta rejyonel lenf nodlarının cerrahi olarak değerlendirilmesi gerekliliği rekürrens riskine göre belirlenir. Klinik olarak lenf nodu negatif T1A düşük rekürrens riskli hastalarda (advers patolojik risk faktörü olmayan: ülser yok ve <1 mitoz/mm2) lenfatik haritalama ve sentinel lenf nodu biyopsisi yapılmayabilir. Klinik olarak lenf nodu negatif ancak orta ve yüksek rekürrens riski taşıyan hastalarda lenfatik haritalama ve sentinal lenf nodu biyopsisi yapılmalıdır. Bu grup >0.75 mm kalınlığındaki ve <0.75 mm kalınlığında ancak advers risk faktörleri (ülser varlığı, mitotik oran ≥1 mitoz/mm2 veya lenfovasküler invazyon varlığı) olan hastaları da kapsamaktadır. Evre IB ve üzeri klinik lenf nodu negatif tüm hastalara lenfatik haritalama ve sentinal lenf nodu biyopsisi önerilmelidir. Sentinal lenf nodu pozif ise nodal bölgenin komplet lenf nodu diseksiyonu veya klinik çalışma önerilir.

Klinik lenf nodu pozitif hastalarda komplet lenf nodu diseksiyonu önerilir. Klinik evre IIIC hastalarda çok sayıda lenf nodu tutulumu ve makroskopik ekstranodal uzanım varlığında nodal radyoterapi düşünülmelidir.

Evre III in-transit lezyonlu hastalarda mümkünse komplet rezeksiyon önerilir. Rezeksiyon mümkün değilse ve lezyonlar tek ekstemiteyle sınırlıysa melfalan ile hipertermik perfüzyon/infüzyon tedavisi, intralezyonel BCG (Bacillus Calmette-Guerin) veya interferon enjeksiyonu, lokal ablasyon tedavileri, topikal imiquimod veya sistemik tedavi seçenekleri değerlendirilir.

ADJUVAN İMMÜNOTERAPİ

Lokal cerrahi tedavisi yapılmış kütanöz melanomlarda primer tümörde yüksek risk faktörleri ve rejyonel lenf nodu metastazı varlığı rekürren hastalık için yüksek riskli hastaları belirler (Evre IIB-III).

Adjuvan İnterferon

Interferon (IFN) alpha ile adjuvan immünoterapinin hastalık yayılımı açısından yüksek riskli seçilmiş hastalarda faydası gösterilmiştir. Bu hasta grubunda Interferon (IFN) alfa ile adjuvan immünoterapi, hastalıksız sağkalımı (HS) uzatmakla birlikte genel sağkalıma (GS) katkısı çok net değildir. Bir yıl süreyle yüksek doz INF alpha rezeke edilmiş lenf nodu pozitif (Evre IIII) tüm hastalarda standart adjuvan tedavi olarak önerilmektedir. Ayrıca lenf nodu negatif ancak rekürrens açısından yüksek riskli hastalarda (Evre IIB ve IIC yani T3b ve T4ten itibaren) da düşünülmelidir.

Adjuvan INF alfa ile farklı doz ve şemaları kullanan birçok çalışma yapılmıştır. 1990 ve 2008 arasında yayınlanmış 8122 hasta içeren 14 randomize çalışmayı içeren bir meta-analizde, adjuvan INF alfanın gözlem veya plasebo koluna göre hastalıksız sağkalımı (HS) istatistiksel anlamlı olarak uzattığı (rekürrens için hazard oranı (HR) 0,82) ve genel sağkalıma (GS) da katkısı olduğu gösterilmiştir (HR: 0,89). Yüksek doz INF alfa genel olarak en kabul gören şemadır ve birkaç geniş çalışmada etkinliği gösterilmiştir.

ECOG 1684 çalışması nda, 287 kalınlığı >4 mm veya subklinik veya klinik rejyonel lenf nodu pozitif hastada 1 yıl yüksek doz INF alfa-2b ve yakın takip karşılaştırılmış. Bu çalışmada INF alfa, 20 milyon ünite/m2 dozunda intravenöz olarak haftanın 5 günü 1 aylık uygulama sonrası,10 milyon ünite/m2 dozunda subkutan olarak haftada 3 gün 11 ay süreyle kullanılmıştır. 7 yıllık takip sonucunda relapssız sağkalımda 9 aylık uzama, mediyan sağkalımda bir yıllık uzama saptanmıştır. 5 yıllık sağkalımda mutlak %9 artış elde edilmiştir (5 yıllık GS %46 vs %37). Ancak daha sonraki analizde GS avantajı istatistiksel anlamını yitirmiştir. Tedavi faydası da lenf nodu tutulumu olan hastalarda sınırlı kalmıştır.

Intergrup E1690 çalışması nda yüksek doz ile düşük doz INF alfa ve gözlem kolları karşılaştırılmıştır. Gözlem ile karşılaştırıldığında yüksek doz INF alfa kolunda anlamlı relapssız sağkalım artışı görülmüştür. Düşük doz INF alfa kolundaki fayda istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Bu çalışmada da INF alfa GSde avantaj sağlamamıştır.

Düşük ve orta doz INFun etkinliğini araştıran, daha düşük yan etki ile benzer etkinlik gösterebilir mi diye birkaç çalışma yapılmıştır ancak bu çalışmalarda ya azalmış ve sadece kullanım süresi boyunca devam eden bir etkinlik görülmüş ya da hiç etki görülememiştir.

Pegile INF alfa-2b bir faz III EORTC 18991 çalışmasında nod pozitif hastalarda gözlem koluyla karşılaştırmalı değerlendirilmiştir. Sekiz hafta, 6mcg/kg/hafta verildikten sonra, 5 yıl boyunca 3mcg/kg/hafta 5 yıl süreyle idame olarak uygulanmıştır. 7 yıllık relapssız sağkalım Pegile INF alfa ile gözlem koluna göre uzadığı görülmüştür (RFS %39.1 vs 34.6; HR=0.87, P=0.055). GS katkısı gözlenmemiştir.

Adjuvan İpilimumab

EORTC 18071 çalışması , 951 evre III melanom hastasını kapsamaktadır ve hastaların %80i evre IIIB ve IIIC, %20si evre IIIA sentinel lenf nodunda >1mm tümör olan olgulardan oluşturmaktadır. Çalışmanın primer sonlanım noktası relapssız sağkalım olarak belirlenmiştir. Plasebo kontrollü çalışmada, tedavi kolunda İpilimumab 10mg/kg/3 hafta, 4 doz sonrasında her 3 ayda bir en az üç yıl süreyle uygulanmıştır. Çalışma sonucunda, mediyan RFS 26 aya 17 ay ile İpilimumab üstünlüğünü göstermiştir. Ancak İpilimumab ile %90 hastada immün ilişkili yan etkiler gözlenmiştir. Bunların %36sı grad 3, %5.5i grad 4 advers olaylardır ve 5 hasta toksisite nedeniyle kaybedilmiştir. İlk 12 hafta sonrasında tedaviye hastaların yaklaşık yarısı devam edebilmiş, bir yıllık tedaviyi de sadece %29u tamamlayabilmiştir. Bu çalışma sonucuyla Kasım 2015de İpilimumab 10mg/kg dozuyla adjuvan tedavide FDA onayı almıştır.

ECOG 1609, ikinci bir faz III çalışma olarak, 2 farklı dozda İpilimumab (10mg/kg vs 3mg/kg) ile yüksek doz INF alfayı karşılaştırmak için başlatılmıştır. Primer sonlanım noktaları GS ve RFS olarak belirlenmiş, (NCT01274338, clinicaltrials.gov) çalışma devam etmektedir.

Anti PD-1 antagonistleri ile yüksek riskli melanomda komplet rezeksiyon sonrası adjuvan tedavide faz III çalışmalar devam etmektedir (Nivolumab ile ipilimumabı karşılaştıran (CHECKMATE-238; NCT02388906 , clinicaltrials.gov) ve pembrolizumab ile plaseboyu karşılaştıran (KEYNOTE-054; NCT02362594 , clinicaltrials.gov) çalışması). Ayrıca BRAF mutant hastalarda vemurafenib ile (BRIM 8; NCT01667419 , clinicaltrials.gov), dabrafenib+trametinib kombinasyonu (COMBI-AD; NCT01682083 , clinicaltrials.gov) ile devam eden adjuvan çalışmalar mevcuttur.

Adjuvan Radyoterapi

Çok yüsek riskli hastalarda GS faydası gösterilmese de adjuvan radyoterapi önerilebilir. Cerrahi sınır yakınlığı, lokal rekürren hastalık, klinik lenf nodu pozitifliği, extranodal yayılım, büyük boyutlu, çok sayıda tutulu lenf nodu varlığı bu durumlara örnek olabilir.

METASTATİK MELANOM

Metastatik melanom kötü prognozlu bir hastalık olup yumuşak doku ve lenf nodlarına metastatik hastalıkta sağkalım 15 aya kadar uzayabilmekle birlikte, solid organ metastazları için beklenen sağkalım 6-9 ay civarındadır.

Rekürens gelişen hastaların çoğunda hastalık lokal nüks ve/veya lokorejyonel lenf nodu metastazı şeklinde olur. Bunun dışında en sık metastaz bölgeleri, subkutan dokular, primer tümörün drenaj bölgesinden uzak lenf nodları, akciğer, karaciğer, beyin ve kemiktir. Diğer organlara da, örneğin adrenal bezler, dalak, gastrointestinal sistem, kalp gibi, görülebilir. İleri evre hastalıkta bilinen prognostik faktörler: metastaz sayısı, yüksek LDH düzeyi ve kötü performans durumudur.

I. KEMOTERAPİ VE SİTOKİN TEDAVİLERİ

Melanom nispeten kemo-rezistan bir tümördür. Bunda tümöre ait DNA hasar genlerinin ve kemoterapötiği hücre dışına atan eflux pompalarının aşırı aktivitesinin rolü olabilir.

Metastatik melanomda FDA onaylı tek kemoterapi ajanı dakarbazindir. Diğer kemoterapi seçenekleri arasında temozolamid ve karboplatin+paklitaksel kombinasyon tedavisi sayılabilir. Bu ajanlar klinik çalışmalarda etkinlik göstermiş ancak sağkalım avantajı gösterememiştir.

Dakarbazin ile tek başına cevap oranı %10-20dir. Sağkalım yararı gösteren faz 3 çalışması bulunmamaktadır. Ortalama PFS 1.6 ay, OS 6.4 ay civarındadır.

Temozolamid, ikinci kuşak oral alkilleyici ajandır. Vücutta dakarbazinin aktif metaboliti MTICa dönüşür. Kan beyin bariyerini geçebilir. Faz 3 çalışmalar metastatik melanomda en az dakarbazin kadar etkili olduğunu göstermiştir. Ortalama PFS 1.9 ay, OS 7.7 ay civarındadır. Kombinasyon çalışmaları başarısız bulunmuştur.

Faz III bir çalışmada metastatik melanomlu 305 hastada dakarbazin ve temozolamid kıyaslanmış, GS ve PFS de temozolamid lehine anlamlı olmayan bir artış bildirilmiştir. Benzer dizaynda yapılan EORTC çalışmasında metastatik melanomlu 859 hastada dakarbazin ve temozolamid kıyaslandığında OS ve PFS farkı saptanmamıştır.

Fotemustin, alopesi ve hematolojik toksitesi fazla olmakla beraber dakarbazinle kıyaslamalı çalışmada GS ve PFS eşit bulunmuştur.

Sisplatin ile yanıt %15-20 civarında bildirilmektedir.

Nab-paklitaxel, faz 3 çalışmada dakarbazinle kıyaslanmış ve PFS 4.8 aya 2.5 ay deneysel kol lehine bulunmuş ve GSda anlamlı olmayan bir artış izlenmiştir. Paklitaxel-karboplatin kombinasyonu ile de %26lık bir yanıt oranı elde edilmiştir.

Biyokemoterapide sisplatin, vinblastin, dakarbazin (CVD) tedavisine ek olarak orta doz INF ve IL infüzyonunun eklendiği tedavi protokolü ile seçilmiş hastalarda %40-50lik yanıtlar elde edildiği ve %10-20lik kısmında kalıcı yanıtlara yol açtığı gösterilmiştir. Metaanalizde ise toksite artışına rağmen GS katkısı bulunmamıştır.

IL-2: T hücre için büyüme faktörüdür. Sitotoksik T hücrede INF-gamma ve TNF-alfa üretimine neden olur. Anti-tümör etkisi NK hücrelerini, sitotoksik T hücrelerini ve LAK (lenfokinle aktive olan öldürücü hücreler) hücrelerini aktive etmesinden ve artırmasından kaynaklanır. Yüksek doz kullanımı yoğun bakım şartları gerektirir, kapiller kaçış sendromu, ateş ve sıvı retansiyonuna yol açar. Kullanılan hastalarda yanıt %16 (%6sı tam yanıt) olarak bildirilmektedir.

INF-α: yapılan çalışmalarda ileri evrede yanıt oranı %15 civarında olmakla birlikte bunların üçte birinin kalıcı veya tam yanıtlar şeklinde olduğu bildirilmiştir. Metastatik evrede nadiren tercih edilen tedavilerdendir.

II. MELANOMDA HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER

A. BRAF inhibitörleri

Melanomda MAPK yolağı aktivasyonunun öneminin anlaşılmasıyla, bu yolak üzerindeki BRAF, MEK, NRAS ve Kit molekülleri üzerinden hedeflenen tedavilerin melanomda etkinliğini araştıran çalışmalar yapılmıştır. Aktive edici BRAF mutasyonları ileri evre melanomların yaklaşık %50sinde gösterilebilmektedir. En sık gözlenen mutasyon V600E, V600Kdır. BRAF inhibitörü iki ajan (vemurafenib ve dabrafenib) BRAF mutasyonu taşıyan ileri evre melanomlu hastalarda etkinliklerini faz III çalışmalarla göstermişlerdir.

BRAF mutasyon durumunu test etmek için COBAS 4800 BRAF V600 Mutasyon testi, Vemurafenib ile; THxID BRAF testi dabrafenib ve trametinib ile birlikte FDA onayı almıştır.

Vemurafenib

Vemurafenib ile IL-2 veya kemoterapi sonrası progresyon gösteren BRAF V600 mutant metastatik melanomlu 132 hastayı içeren faz II ( BRIM-2) çalışmasında %53 gibi yüksek bir genel yanıt oranı ve 15.9 ay median sağkalım elde edilmiştir. Ardından da BRAF V600E mutasyonu barındıran tedavi edilmemiş 675 unrezektabl evre IIIC-IV melanomlu hastada faz III randomize, BRIM-3 çalışması yapılmış ve dakarbazine kıyasla hem progresyonsuz sağkalım, hem de genel sağkalımda üstünlük göstermiştir (progresyon açısından RR=0,22; ölüm açısından RR=0,37 olarak saptanmıştır). Median PFS, 6.9 ay vs 1.6 ay; Median GS, 13.6 ay vs 9.7 ay ile vemurafenib lehine üstün bulunmuştur. Bu çalışmada hastaların %38inde advers etkiler nedeniyle doz modifikasyonlarına gerek duyulmuştur. Bunlar arasında cilt yan etkileri önemli yer tutmaktadır. Hastaların %18inde eksizyon gerektirecek kutanöz skuamoz hücreli karsinom veya keratoankantom gelişmiştir. Bunun nedenin BRAFı normal olan hücrelerde paradoksal MAPK yolak aktivasyonu sonucu hücre proliferasyonun artması olduğu düşünülmektedir. Ayrıca %12 hastada grad 2-3 fotosensitivite görülmüştür. Non-kutanöz yan etkilerin en sık görüleni %26 ile artralji olmuştur.

Dabrafenib

Vemurafenibi dabrafenib benzer etki ve yan etki profiliyle takip etmiştir.

BREAK-3 faz III randomize çalışmasında önceden tedavi edilmemiş 250 ileri evre melanomlu (BRAF V600E (+)) hastada dabrafenib, dakarbazin ile karşılaştırılmış ve median PFS dabrafenib lehine üstün bulunmuştur (progresyon açısından HR=0,37, median PFS 5,1 vs 2,7 ay). Median GS dabrafenib kolunda 18,2 ay, dakarbazin kolunda 15,6 ay bulunmuş ve tedavi kolları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (HR=0,76). Bu durumu açıklayacak en önemli neden dakarbazin alan hastaların %57sinin progresyon sonrası dabrafenib koluna geçiş yapmış olmasıdır. En sık gözlenen advers etkiler cilt ilişkili yan etkiler, ateş, halsizlik ve artralji olarak bildirilmiştir. Vemurafenib ile kıyaslandığında dabrafenible daha az skuamoz hücreli cilt kanseri gözlenirken, pireksi daha fazla (%11) gözlenmiştir.

B. MEK inhibitörleri

Trametinib

Trametinib, MAPK sinyal yolağında BRAFtan sonra gelen MEK1in inhibitörüdür. METRIC faz III çalışmasında, BRAF V600E mutasyonu olan 322 metastatik melanomlu hasta trametinib ve kemoterapi kollarına randomize edilmiştir. PFS ve 6 aylık GS verileri trametinib kolu lehine bulunmuştur (PFS 4,8 vs 1,5 ay; HR=0.45, P<0,001 ve altı aylık GS %81 vs %67; HR=0.54, p=0,01). En sık advers olay cilt döküntüsü, diyare, periferal ödem olarak karşımıza çıkmıştır. BRAF inhibitörlerinde paradoksal MAPK yolağı aktivitesi nedeniyle gözlenen cilt yan etkileri, trametinibde bu yolağın aktive olmaması nedeniyle gözlenmemiştir. Ancak BRAF inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, trametinib ile elde edilen yanıt oranları daha düşüktür (%48 vs %22). Ayrıca BRAF inhibitörü altında progresyon geliştiğinde etkisizdirler. Bu grup hastalarda yapılan 40 hastalık bir faz II çalışmada trametinib ile hiç objektif yanıt elde edilememiştir.

Binimetinib:

Bir MEK inhibitörü olan binimetinib, NRAS mutant ileri evre melanomda, dakarbazin ile karşılaştırmalı açık etiketli faz III çalışmasında ( NEMO), PFSde artış göstermiştir. Bu çalışmada 402 hasta binimetinib 2x45mg/gün dozu ile 3 haftada bi dakarbazin ile karşılaştırılmıştır. Hastaların önceden immünoterapi almış olmalarına izin verilmiştir. Ancak önceden bir MEK inhibitörü almamış hastalar dahil edilmiştir. Median PFS binimetinib kolunda 2.8 ay, dakarbazin kolunda 1.5 ay bulunmuş, progresyon veya ölüm riskinde %38 azalma (HR= 0.62, P<0.000) göstermiştir. NRAS mutasyonu melanom hastalarının yaklaşık %15-20sinde gözlenmekte ve genellikle BRAF mutasyonu ile eş zamanlı görülmemektedir. NRAS mutasyonu kötü prognozla ilişkilendirilmiştir ve bu hastaların ortalama genel sağkalımı 8.5 ay civarında gözlenmektedir. Retrospektif bir çalışmada da NRAS mutasyonu immün kontrol noktası inhibitörlerine iyi yanıtla ilişkilendirilmiştir.

C. Kombine Hedefe Yönelik Tedaviler

Tek ajan BRAF inhibitörlerine karşı başlangıçta elde edilen yüksek yanıt oranları malesef uzun sürmemektedir. Hastaların yarısı yaklaşık 6 ay içinde progresyon göstermektedir. Dabrafenib ve trametinib kombinasyonunu tek ajan dabrafenible karşılaştıran Faz I-II çalışmalarda hem bu direncin geciktiği hem de sekonder cilt yan etkilerinin azaldığının gözlenmesi umut vaat etmiştir. Bunun nedeni kombinasyonla BRAFı normal olan hücrelerde paradoksal MAPK yolak aktivasyonunun engellenmesidir.

BRAF V600 mutasyonu taşıyan önceden tedavi edilmemiş metastatik melanomlu hastalarda yapılmış randomize açık etiketli bir faz III çalışma olan COMBI-v çalışmasında dabrafenib ve trametinib kombinasyonu, tek ajan vemurafenib ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada çapraz geçişe izin verilmemiş ve primer sonlanım noktası GS olarak belirlenmiştir. İntrerim analizde kombinasyon kolunda daha önceden belirlenmiş faydanın üzerinde bir GS faydası gözlenince, bağımsız data monitör komitesi çalışmanın sonlandırılmasını önermiştir. Analiz sırasında kombinasyon kolunda median GSye ulaşılamamışken, Vemurafenib kolunda median GS 17,2 ay olarak rapor edilmiştir. Kombinasyon tedavisi ile ölüm riskinde %31 azalma; (HR=0,69, p=0,002) saptanmıştır. PFS kombinasyon kolunda 11,4 ay, tek ajan vemurafenib kolunda 7,3 ay bulunmuştur (HR=0,56, P<0,001). Yanıt oranlarına gözatıldığında kombinasyon kolu lehine %13lük bir fark saptanmıştır. Kombinasyon kolunda objektif yanıt oranıı %64 ve tam yanıt oranı %13tür. Yine elde edilen yanıtın süresi dabrafenib+trametinib kolunda 13,8 ay, vemurafenib kolunda 7,5 ay olarak saptanmıştır. Advers olaylar genellikle önceki çalışmalarla benzerlik gösterirken, pireksi ve ejeksiyon fraksiyonunda azalma dabrafenib+ trametinib kolunda daha sık; artralji, cilt döküntüsü, alopesi, hiperkeratoz, fotosensitivite ve cilt papillomları, kutanöz SCC ve keratoakantom vemurafenib kolunda daha sık olarak gözlenmiştir.

BRAF V600 mutant, metastatik melanomlu hastalarda ilk seride yapılmış diğer bir randomize faz III çalışma olan COMBI-d çalışmasında dabrafenib ve trametinib kombinasyonu (dabrafenib 2x150 mg po + trametinib 1x2mg po), tek ajan dabrafenible kıyaslanmıştır. Kombinasyon kolunda daha yüksek objektif yanıt oranları gözlenmiştir (%67 vs %51). Median PFS 11 aya, 8.8 ay kombinasyon lehinedir (p=0.0004). Median GS kombinasyon kolunda 25.1 ay, monoterapi kolunda 18.7 aydır (HR=0.71; p=0.01). Kombinasyon kolunda daha yüksek insidans ve ciddiyette hiperpireksi gözlenirken, daha az hiperproliferatif kutanöz advers olay gözlenmiştir. Pireksi %59 gibi yüksek bir oranda görülmüştür.

coBRIM çalışmasında BRAF V600 mutant hastalarda ilk seride vemurafenib vemurafenib + cobimetinible (MEK inhibitörü) karşılaştırılmıştır. Vemurafenib 2x960mg po sürekli + cobimetinib 1x60 mg po 1-21. günlerde/28 gün olarak uygulanmıştır. Faz III randomize çift kör çalışmadır. Birinci sonlanım noktası olan PFS 12.3 aya 7.2 ay olmak üzere kombinasyon kolu lehine sonuçlanmıştır (HR=0.56, P<0.001). Kombinasyon kolunda ortanca sağkalım verilerine henüz ulaşılamamıştır. 17 aylık analizde, kombinasyon kolunun %65i, Vemurafenib kolunun %50si yaşamaktadır. Objektif yanıt oranları kombinasyon kolunda %69.6, tek ajan kolunda %50 saptanmıştır. Median yanıt süresi 13 ay vs 9.2 ay kombinasyon kolu lehinedir. Yan etki değerlendirmesinde kutanöz neoplaziler kombinasyon kolunda azalırken (%18e %4), retinopati daha fazla izlenmiştir (%2ye %24).

BRAF inhibitörü enkorafenib ile MEK inhibitörü binimetinib, faz II çalışmada, önceden BRAF inhibitörü almamış BRAF mutant hastalarda %68 objektif yanı oranı göstermiştir. 6 aylık median PFS %79dur. COLUMBUS isimli faz III çalışması devam etmektedir (NCT01909453, clinicaltrials.gov).

c-KIT inhibitörleri

c-KIT reseptör tirozin kinazda mutasyon veya amplifikasyonlar, akral melanomlarda, mukozal melanomlarda ve kronik güneş ışını maruziyetinde gelişmiş kutanöz melanomlarda bildirilmiştir (%28-39 oranlarında). Akral, mukozal ve kronik güneş hasarlı ciltte gelişmiş unrezektabl veya metastatic melanomlu 295 hasta taranmış ve bu hastaların 51inde (%17) KIT mutasyonu veya amplifikasyonu saptanmış. İmatinible tedavi edilen 25 hastada kalıcı yanıt oranı %16 olarak saptanmış. Benzer seçilmiş hasta grubunda dasatinib ile bir faz II çalışma yürütülmektedir (EKOG E2607). Nilotinib ve regorafenib de klinik çalışmalarda kullanılmaktadır.

III. MELANOMDA İMMUNOTERAPİ

A-Anti-tümör immün yanıtın indüksiyonu

Bazı sitokin immünoterapötik ajanlar immün yanıtı uyarmak ve artırmak amaçlı çalışılmış, bunlardan sadece INF alfa ve IL-2 ile bazı başarılar elde edilmiştir. İmmün yanıtı indükleyecek aşı çalışmaları şu ana dek maalesef başarısız olmuştur ancak özellikle dentritik hücre aşıları ile devam eden ümit vaad eden çalışmalar mevcuttur. Melanomda gelecek tedaviler bölümünde bu çalışmalardan bahsedilmiştir.

Yüksek Doz İnterlökin-2

Yapılan çaılşmalarda genel yanıt oranları düşük olmakla (%10-15) birlikte, yanıt elde edilen hastalarda uzun süreli yanıtlar gözlenmiştir (median: 8,9 ay). Özellikle tam yanıt elde edilen az bir hastada median yanıt süresine ulaşılamamıştır. Toksisitesi çok yüksek bir tedavi olduğu için ancak genç, komorbiditesi olmayan, performans statüsü iyi, iyi tümör biyolojisine ve az tümör yüküne sahip hastalarda ve yoğun bakım şartlarında düşünülebilir. IL-2 ve INFalfa kombinasyonu oldukça toksik olduğu için önerilmemektedir.

B- Tümör hedefli immün yanıtın modülasyonu-İmmün kontrol noktası blokajı

Son yıllarda tümör kontrolünde immune sistemin rolünü daha iyi anlamamızı sağlayan ve özellikle melanomda immün yolaklar üzerinden etkili tedavilerin başarı göstermesi ile melanom tedavisinde yeni bir çığır açılmıştır. Kanser hücreleri immün sistemden kaçış mekanizmaları ile bağışıklık mekanizmalarını etkisiz hale getirmektedir. Normal şartlarda vücudu otoimmüniteden korumak ve inflamatuar yanıtın gereksiz yere uzmasını engellemek için geliştirilmiş olan immün kontrol noktaları T hücreleri üzerinde negatif kontrolör olarak görev yapmaktadır. Bunların içinde en iyi bilinen inhibitör reseptörler; Sitotoksik T-lenfosit-ilişkili antijen 4 (CTLA-4), programlı hücre ölüm reseptörü 1 (PD-1), T hücresi immunoglobulin domain ve musin domain-3 (TIM3) ve daha üzerinde çalışma yürütülen birçokları bulunmaktadır. Figür 1de bu yolakların işleyişi ve tümör antijenleri ile ilişkisi gösterilmektedir.

Figür 1: İmmün kontrol noktası inhibisyonu

İmmün T hücreleri antijen presente eden hücreler veya tümör hücresi üzerindeki MHC (major histokompatibilite kompleksi) tarafından prezente edilen antijenleri algılar ve aktive olur. T hücre cevabının tam aktivasyonu için ko-aktivatör sinyallere (T hücresi üzerindeki CD 28 molekülünün antijen presente eden hücre veya hedef hücre üzerindeki B7.1 ve B7.2 molekülüne bağlanması) ihtiyacı vardır. CTLA-4 proteini aktive T hücresi yüzeyine taşınır ve orada CD28 ile B7 bağlanma bölgesi için yarışır. Sonuçta immün yanıtı kontrol eden bir inhibitor sinyal oluşmuş olur. Eğer CTLA-4e bir antikor bağlanıp da, onun B7ye bağlanmasını engellerse bu inhibitör etki ortadan kalkar ve immün sistem aktive olur (İmmün system üzerindeki frenin salınması). Benzer şekilde tümörün mikroçevresinde, T hücresi tümör hücresi üzerinde MHC tarafında prezente edilen antijeni algılar. Fakat burada, tümör hücresi PD-L1 denilen bir proteinin ekspresyonunu artırarak, T hücresi üzerindeki diğer bir inhibe edici molekül olan PD-1e bağlanmasını sağlar. Bu bağlanma ile immün yanıt baskılanmış olur (fren mekanizması). O halde PD-L1 veya PD-1 bir antikor ile bloke edilebilirse, tümör mikroçevresinde immün yanıtın oluşmasına izin vermiş olur.

Şimdi immün kontrol mekanizmaları üzerinden etki gösteren ajanları tek tek ele alacağız.

İpilimumab

İpilimumab, T hücre üzerine inhibitor etki gösteren immün kontrol noktalarından CTLA-4ü hedefleyen, hümanize bir monoklonal antikordur.

İpilimumab ilk faz III çalışması olan MDX010-20 çalışmasında önceden kemoterapi almış metastatik melanomlu hastalarda etkinliğini göstermiştir. Hastalar ipilimumab tek başına, İpilimumab+gp100 peptid aşısı ve gp100 peptid aşısı tek başına olmak üzere üç kola randomize edilmiştir. Çalışma sonucunda İpilimumablı kollarda genel sağkalım avantajı gösterilmiş ancak aşı eklenmesinin ek katkısı bulunmamıştır. Genel sağkalım İpilimumab içeren kollarda 10 ay iken tek başına aşı kolunda 6,4 ay olarak gözlenmiştir. Genel yanıt oranları düşük olmakla birlikte bir kısım hastada kalıcı yanıtlar dikkati çekmiştir. Bunun üzerine çalışmalar hızlanmıştır.

İkinci faz III çalışmada bu kez daha önce tedavi almamış hastalar dakarbazin + plasebo ve dakarbazin + ipilimumab kollarına randomize edilmiştir. Bu çalışmada, üç yıllık sağkalım oranı ipilimumablı kol lehine artış göstererek (3 yıllık sağkalım %20,8 vs %12,2; HR=0,72, p<0,001) metastatik melanomda etkinliğini kanıtlamıştır. Çalışmada mediyan GS ipilimumablı kolda 11,2 ay bulunmuş ve ilginç olarak hastaların %18inde 5 yılın üstü sağkalım görülmüştür. İpilimumaba bağlı en sık gözlenen yan etkiler kaşıntı, deri döküntüsü, diyaredir. Diğer immune ilişkili yan etkiler arasında hepatit, hipofizit ve tiroidite bağlı endokrinopatier görülebir. İpilimumab, metastatik melanomda 2011 yılında FDA onayı (3mg/kg/3 hafta bir, toplam 4 uygulama) almıştır.

Pembrolizumab

Pembrolizumab, T hücre üzerindeki diğer bir immün kontrol noktası olan PD1ı hedefleyen, IgG4 yapısında bir monoklonal antikordur. PD1, tümör hücresi veya antijen sunan hücrelerde bulunan ligandları (PDL1,2) ile birleştiğinde T hücre fonksiyonlarını inhibe edici sinyaller oluşturur. Monoclonal antikorla bu inhibisyonun engellenmesi tümöre karşı efektif immün yanıtla sonuçlanır.

Pembrolizumab hem İpilimumab almamış, hem de ipilimumab ile tedavi sonrası progresyon gösteren hastalarda çalışılmıştır. Pembrolizumabın ilk klinik çalışması, tüm kanser türlerinde toplamda 650 hastalık kompleks bir faz I klinik çalışma olan Keynote 001in bir uzantısı olarak yapılmıştır. Bu çalışmada 135 ileri evre melanoma hastası pembrolizumabın faklı doz şemalarını içeren kohortlara ayrılmıştır. Tüm hasta grubunda genel yanıt oranı %44, mediyan PFS 7 ay bulunmuştur. Bu hastaların, o dönemde standart tedavi haline gelmiş tedavileri (İpilimumab ve BRAF mutant olanlarda BRAF ve/veya MEK inhibitörü) alan kısmı değerlendirildiğinde pembrolizumabı 2 mg/kg/3 hafta ve 10 mg/kg/3hafta dozlarında alan her iki grupta da genel yanıt oranı %26 bulunmuştur. Yine bu doz şemalarıyla birinci yıldaki genel sağkalım oranları sırasıyla %58 ve %63 olarak tespit edilmiştir. Bahsedilen hasta grubunda BRAF mutant hasta oranı sadece %17 olarak bildirilmiştir. Bu düşük oran, BRAF inhibitörü sonrası hızlı progrese olan hastaların sonraki basamak tedaviye aday olamamalarıyla ilişkili olabilir.

Pembrolizumabın ikinci seri tedavide (İpilimumab sonrası veya BRAF mutantsa BRAF/MEK inhibitörü sonrası) etkinliğini araştıran faz II çalışma Keynote 002 çalışmasıdır. Bu çalışmada, ilk iki kol pembrolizumablı (2 mg/kg ve 10 mg/kg 3 haftada bir) iken 3. kolda hekimin tercih ettiği bir kemoterapi rejimi kıyaslanmaktadır. Her iki pembrolizumab kolu da ikinci interim analizde PFS açısından kemoteriye üstün bulunmuştur (2 mg/kg doz için PFS 5 ay, HR=0,57, 10 mg/kg doz için PFS 6 ay, HR=0,50; kemoterapi kolunda PFS 3 ay). Genel sağkalım verisi henüz olgunlaşmamıştır. Pembrolizumabın iki farklı doz şeması benzer etkinlikte bulunduğundan önerilen doz şeması 2mg/kg/3hafta şeklinde olmuştur. Bu çalışmalardan sonra pembrolizumab, Eylül 2014de FDA tarafından ipilimumab sonrası veya BRAF pozitif hastalıkta BRAF inhibitörü sonrası kullanım onayı almıştır.

Pembrolizumab ipilimumab öncesi kullanımda faz III KEYNOTE 006 çalışması ile gündeme gelmiştir. Bu çalışmada daha önce İpilimumab almamış 834 hasta; pembrolizumab 10 mg/kg/2 hafta 2 yıl süreyle veya pembrolizumab 10 m/kg/3 hafta 2 yıl süreyle veya İpilimumab 3 mg/kg/3 hafta 4 siklus olmak üzere üç kola randomize edilmiştir. Yaklaşık 8 aylık takip verilerinde, her iki pembrolizumab kolunun benzer etkinlikle İpilimumaba göre progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı uzattığı ve toksisiste yönüyle daha avantajlı olduğu gösterilmiştir. 1 yıllık GS, iki haftalık kolda %74, üç haftalık kolda %68 ve ipilimumab kolunda %58 bulunmuştur. Bu sonuçlar nedeniyle çalışma erken sonlandırılmış ve İpilimumab kolundaki hastaların pembrolizumab koluna geçmesi önerilmiştir. Çalışmada, PD-L1 statüsü >%1 boyanma pozitif kabul edilmiş, bu stratifikasyona göre PFSde pembrolizumab lehine anlamlı fark varken, PD-L1 negatif hastalarda (tüm çalışma hastalarının %18i) GS açısından fark saptanmamış. Son olarak Aralık 2015te FDA pembrolizumabın endikasyonunu BRAF statüsünden bağımsız olarak birinci basamak tedavi ile genişletmiştir.

Pembrolizumab ile sık rastlanan yan etkiler; halsizlik, diyare, hipertiroidi, hipotiroidi, döküntü ve kaşıntıdır. Grad 3 ve üzeri kolit %1,4-2,5 grad 3 ve üzeri hepatit %1,1-1,8 oranlarında bildirilmiştir.

Pembrolizumabın etkinliğine yönelik prediktif faktörler incelenirken dikkatler PD-L1in immunohistokimyasal olarak ekspresyonuna çekilmiştir. Keynote 001 çalışmasında PD-L1 pozitifliği için sınır değer %1 olarak belirlenmiş ve PD-L1 pozitifliği daha yüksek yanıt oranları ve daha uzun PFS ile ilişkili bulunmuş, ancak GSde fark saptanmamıştır. Yine Keynote 001den bağımsız bir veri setinde de PD-L1 pozitifliği daha yüksek yanit oranlari, daha uzun PFS ve OS ile ilişkili bulunmuştur. Ancak, her ne kadar PD-L1 pozitifliği ile etkinlik ilişkilendirilse de, PD-L1 negatif hastalarda da gözlenen yanıt oranları ve PD-L1 pozitifliğinin yüksek prevelansı nedeniyle anti PD-1/PD-L1 tedavilere yanıtı öngörmede şu anda klinikte kullanılması önerilmemektedir. Diğer prediktif modeller, tümörde PD-1 veya PD-L1 pozitiflik dansitesi, CD8+ infiltrasyonu ve CD4+ hücre dansitesi, IFN-gama immün gen imzası gibi modellerin yanıt ile ilgili prediktif değerleri konusunda çalışmalar yürümektedir.

Nivolumab

Nivolumab, IgG4 yapısında humanize, PD1 inhibitörüdür. Faz I çalışmasında, antitumor aktivite ve kabul edilebilir bir güvenlik profili sağladığı görülmüştür. Küçük bir oranda hastada ise kalıcı uzun süren yanıtlar dikkat çekmiştir. Bu çalışmada grad 3-4 ilaç ilişkili advers etki %14 hastada gözlenirken, 3 hasta pnomonit nedeniyle kaybedilmiştir. Çalışmada, objektif yanıt oranı %31, median yanıt süresi 24 ay, median GS 16,8 ay, 1 ve 2 yıllık GS oranları; %62 ve %43 olarak raporlanmıştır.

Diğer bir faz I çalışmada İpilimumab almamış ve almış hastalardan oluşan rezeke edilemeyen evre III-IV hastalarda bir multipeptid aşı ile birlikte kullanılmış ve nivolumabın iyi tolere edildiği gözlenmiştir. Nivolumaba bağlı en sık advers etkiler halsizlik (%32), döküntü, diyare olarak bildirilmiş, grad 3-4 toksisite, %22 hastada gözlenmiştir. Çoğu yan etki ilk 6 ayda görülmüş, uzamış ilaç kullanımına bağlı kümülatif toksisite görülmemiştir.

Nivolumabın faz III çalışması olan Checkmate 037de, daha önce tedavi almış (ipilimumab veya BRAF mutasyonu pozitif ise BRAF inhibitörü ve İpilimumab) 405 melanom hastası, nivolumab (3 mg/kg/2 hafta) veya kemoterapi (dakarbazin veya paklitaksel-karboplatin) kollarına randomize edilmiştir. Yanıt oranları %32ye %11 nivolumab kolu lehine bulunmuştur.

Daha önceden tedavi almamış BRAF mutasyonu taşımayan 418 metastatik melanom hastasında yapılmış, faz III çalışmada (Checkmate 066) nivolumab (3 mg/kg/2 hafta) dakarbazin ile placebo kontrollü olarak karşılaştırılmıştır. Bir yıllık GS nivolumab kolunda %73, dakarbazin kolunda %42 olarak saptanmıştır (HR=0.42, P<0.001). Median PFS 5.1 ay vs 2.2 ay; ORR %40 vs %14, sırasıyla nivolumab ve dakarbazin kollarında gözlenmiştir. Nivolumabla sık gözlenen advers etkiler, halsizlik, kaşıntı, bulantıdır. Grad 3-4 advers etkiler kemoterapi koluna gore daha az oranda görülmüştür (%11.7 vs %17.6).

Pidilizumab

Pidilizumab yine bir anti PD-1 antikordur. İki farklı dozda 103 hastalık bir faz II çalışmada daha önce İpilimumab almamış ve önceden ipilimumab ile tedavi edilmiş hastalarda çalışılmıştır. Objektif yanıt oranı sadece %6 olmakla birlikte 12 ayda GS %65tir. İki farklı dozu arasında ve ipilimumab alan ve almayan hasta grupları arasında yanıt oranı ve sağkalım açısından bir fark gözlenmemiştir.

Atezolizumab

Atezolizumab bir anti PDL-1 monoklonal antikorudur. Halen devam eden Faz I doz eskalasyon çalışmasının (NCT01375842, clinicaltrials.gov) erken sonuçlarına göre genel yanıt oranı %29; 6 aylık PFS% 43 olarak bulunmuştur.

İmmün kontrol noktası hedefli tedavi kombinasyonları

İmmün tedavi kombinasyonları ile etkinlik artırılabilir mi diye çalışmalarda denenmiş ve anti CTLA-4 ve anti PD-1 antikorlarının sinerjistik etkileri ilk olarak bir faz I çalışmada (Wolchok ve ark) eşzamanlı veya ardışık kullanım ile gözlenmeye çalışılmıştır. En yüksek tolerabl dozda eş zamanlı kullanımda (nivo 1mg/kg ve ipi 3 mg/kg) ORR %53, yanıt veren hastaların hepsinde %80 ve üzerinde yanıt elde edilmiş. Grad 3-4 toksisite %53 gibi yüksek bir değerde gözlenmiş ancak genelde geri dönüşümlü olmuştur.

Checkmate 069 , faz II randomize çift kör çalışmada, 142 önceden tedavi edilmemiş metastatik melanom hastasında bu sonuçlar konfirme edilmiştir. Deneydel kolda Nivolumab 1mg/kg/3 hafta 4 doz + İpilimumab 3 mg/kg/3 hafta 4 doz ve ardından nivolumab 3mg/kg/2 hafta devam edecek şekilde uygulanırken; standart kolda İpilimumab 3mg/kg/3 hafta total 4 doz uygulanmıştır. BRAF wild tip hastalarda objektif yanıt oranları nivolumab+İpilimumab alan grupta %60, sadece İpilimumab alan grupta %1; p<0,001 olarak saptanmıştır. Kombinasyon kolunda %17 tam yanıt elde edilirken, İpilimumab kolunda tam yanıt elde edilememiştir. Median PFS 8.9 ay vs 4.7 ay kombinasyon kolu lehine daha uzun olarak bulunmuştur. Otuzüç BRAF mutant hasta grubunda da benzer objektif yanıt oranları ve PFS değerleri elde edilmiştir. Grad 3-4 ilaç ilişkili advers olaylar kombinasyon kolunda fazla gözlenmiş ancak endokrinopatiler dışında çoğu immünsupresif tedaviye yanıt vermiştir.

Daha önceden tedavi almamış 945 metastatik melanomlu hastada yapılan Faz III Checkmate 067 çalışmasında nivolumab tek başına, nivolumab+ ipilimumab ve İpilimumab tek başına olmak üzere 3 kol karşılaştırılmıştır. Median PFS nivolumab kolunda 6,9 ay, kombinasyon kolunda 11.5 ay, İpilimumab kolunda 2.9 ay bulunmuştur. Kombinasyon kolu İpilimumaba göre daha uzun PFS (HR=0.42, P<0.001); nivolumab kolu da İpilimumaba göre daha uzun PFS (HR=0.57, P=0.001) göstermiştir. Ancak kombinasyon kolu ile nivolumab kolu karşılaştırmasında HR=0.74, P değeri anlamlılığa ulaşmamıştır. Önceden belirlenmiş alt grup analizlerinde, tümör PDL-1 statüsü pozitif grupta median PFS nivolumab ve kombinasyon ile 14er ay, İpilimumab ile 3,9 ay saptanmıştır. Tumor PDL-1 statüsü negatif grupta ise median PFS, nivolumab, kombinasyon ve İpilimumab kollarında sırasıyla; 5.3 ay, 11.2 ay, 2.8 ay olarak saptanmıştır. Yani PDL-1 negatif tümörlerde kombinasyon kolunda PFS tek başına nivolumaba göre daha uzun bulunmuştur. Objektif yanıt oranları nivolumab, kombinasyon ve İpilimumab kollarında sırasıyla %43.7, %57.6 ve %19 olarak saptanmıştır. Tam yanıt oranları kombinasyon kolunda %11.5 ile nivolumab ve İpilimumab kollarından (sırasıyla % 8.9, %2.2) üstündür. Objektif yanıt elde edene kadar geçen süre ise her üç kolda benzerdir. Median yanıt sürelerine henüz ulaşılamamıştır. Tedavi ilişkili grad 3-4 advers etkiler nivolumab kolunda %16, kombinasyon kolunda %55, İpilimumab kolunda %27 bulunmuştur.

Bu çalışma sonucunda Nivolumab+İpilimumab Ekim 2015de FDA onayı almıştır.

Faz II Checkmate 064 çalışmasında, ardışık immunoterapide iki farklı strateji (önce İpilimumab sonra nivolumab vs önce nivolumab sonra İpilimumab) benzer güvenlik ve tolerabilite gösterirken etkinlik verileri farklı bulunmuştur. Nivolumab ile başlama %40-50lere varan objektif yanıt oranları ile, İpilimumab ile başlanan stratejiye göre yanıt oranlarını iki katından fazla artırmıştır. Yukarıda bahsedilen Wolchok ve arknın yaptığı faz I çalışmada önce ipilimumab sonra nivolumab ardışık uygulandığında ORR %19 idi.

C- Konağa aktif antitümör immün efektör hücrelerin sağlanması

Adoptif T-hücre tedavileri

Hastanın kendi tümöründen izole edilen tümör infiltre eden lenfositlerin (TIL) ex vivo ekspansiyonu ve seleksiyonu sonrası hastaya tekrar infüzyonu yoluyla yapılmaktadır. Ex-vivo ekspanse edilmiş TILların infüzyonu öncesi hastaya kemoterapi veya tüm vücut radyoterapisi ile lenfodeplesyon hazırlık rejimleri uygulanır. Ardından da yüksek doz bolus IL-2 verilmektedir. Ümit vaat eden sonuçlarla bu rejimle %49-%72ye varan objektif yanıt oranları elde edilmiş, tam yanıtlı hastaların çoğunun 8 yıldan uzun yaşadığı bildirilmiş. Şu anda bu rejimi standart İpilimumab tedavisi ile karşılaştıran bir faz III çalışma yürümektedir ( NCT02278887 ).

D- LEZYON İÇİ UYGULANAN İMMÜN TEDAVİLER

Oncolytik Viroterapi- T-VEC

Melanomda lokal tedavi ulaşılabilir tümörlere direkt uygulanır. Önceden BCG enjeksiyonu, sitokin enjeksiyonu (IL-2, IL-12), PV-10, doğal veya genetik olarak modifiye edilmiş onkolitik virus tedavisi denenmiştir. Bu tedavilerle sınırlı terapötik yanıtlar elde edilebilmiş, bazı hastalarda melanoma spesifik immune yanıt oluşturulabilmiştir. 2015te ilk prospektif randomize faz III OPTİM çalışması melanomda onkolitik virus tedavisinin etkinliğini kalıcı yanıt oranları ile göstermiştir. T-VEC (Talimogene laherparepvec) bu çalışma ile primer rezeksiyon sonrası rekürren cilt, yumuşak doku lenf nodu tutulumuyla seyreden melanomda Ekim 2015de FDA onayı almıştır. T-VEC virulans genleri azaltılmış ve insan GM-CSFi kodlanarak immunogenisite kazandırılmış attenüye bir HSV-1 virüsüdür. İki yolla anti-tümör etki gösterir. Birincisi kanser hücreleri içinde replike olarak direkt litik etki, hücrenin yıkımıyla yayılan yeni virüslerin diğer tümör hücrelerini enfekte etmesi, tümör ilişkili antijenlerin yayılımı ile de kanser hücrelerine karşı sistemik antitümör yanıtın başlatılması sağlanır. Lokal GM-CSF expresyonu sayesinde de dendritik hücrelerin bölgeye attraksiyonu ve maturasyonu sağlanmış olur. Dentritik hücreler de virus ve tümör spesifik T hücrelerini aktive eder. OPTİM çalışmasında intralezyonel T-VEC, 436 evre IIIB/C ve evre IV melanoma hastasında rekombinan-subkutan GM-CSF ile karşılaştırılmıştır. Objektif yanıt oranları T-VEC kolunda %26.4, GM-CSF kolunda %5.7 olarak saptanmıştır. Kalıcı yanıt oranı ise sırasıyla %16.3 ve %2.1 ile T-VEC lehinedir. Median GS, T-VEC kolunda 23.3 ay, GM-CSF kolunda 18.9 aydır (P=0.051). T-VEC kolunda en sık gözlenen advers olaylar halsizlik, titreme, ateş, bulantı, influenza benzeri semptomlar ve lokal injeksiyon bölgesi reaksiyonlarıdır. T-VEC unrezektabl evre IIIb, IIIc ve M1a (kemik, akciğer ve diğer visceral organ metastazı yapmamış) melanomda Avrupada onay almıştır.

T-VEC ile diğer immünoterapötik ajanların (pembrolizumab, İpilimumab) kombinasyonlarına ilişkin çalışmalar devam etmektedir.

PV-10

PV-10 nonpirojenik rose begal disodium (suda çözünür bir ksanten boya) solüsyonudur. Tümör lizozomlarında birikip tümör hücresi yıkımına yol açar. DAMPs (Damage-Associated Molecular Pattern molecules) moleküllerinden biri olan HMBGin (High Mobility Box Group 1) salınımı sonucu, dentritic hücreleri aktive ederek mmün stimülasyona yol açar. Refrakter melanomlu hastalarda intralezyoner PV-10 uygulaması ile yapılan bir faz II çalışmada, genel yanıt oranı %51, tam yanıt oranı %26 bulunmuştur. BRAF V600 wild tip, en az 1 basamak immune kontrol noktası inhibitörü almış veya buna aday olamayacak, lokal ileri kutanöz melanomda, PV-10 ile sistemik kemoterapiyi (dakarbazin veya temozolamid) karşılaştıran bir randomize kontrollü faz III çalışma devam etmektedir (NCT02288897, clinicaltrials.gov).

Melanomda Gelecek Tedaviler

Metastatik melanomda çok sayıda tedavi seçenekleri klinik çalışmalarda araştırılmaktadır. Bunlar arasında, immün kontrol noktası inhibitörleri kombinasyonları (şu anda kullanımda olanlar veya yeni gelecek moleküllerle), adoptif T-hücre tedavileri, gelecek hedef ajanlar, anti-anjiyojenik ajanlar, kanser spesifik aşılar (melanom peptid aşıları, çok çeşitli dendritik hücre aşıları) sayılabilir. Burada bu çalışmaların bazılarından bahsedilecektir.

Hedef tedavilerle hızlı yanıtlar elde edilebilmekle birlikte, bu yanıtlar malesef uzun süre kalıcı olamamktadır. İmmün tedavilerde ise, başlangıç yanıt oranı düşük olmakla beraber, bir kısım hastada uzun dönem kalıcı fayda sağlayabilmektedir. O halde bu tedavilerin kombinasyonu teorik olarak yüz güldürücü olabilir.

Daha önce immün tedavi almış olmaya izin verilen, ancak BRAF ve MEK inhibitörüne izin verilmeyen Faz I çalışmada, hastalar 3 kohorta ayrılmıştır: BRAF mutant hastalara dabrafenib +trametinib+ durvalumab (anti PDL-1) uygulanmış; BRAF wild hastalar ise iki kohorta ayrılarak bir kısmına trametinib+durvalumab; diğerlerine trametinibi takiben durvalumab tedavisi uygulanmıştır. 3lü kombinasyonda en yüksek immune aktivasyon ve daha yüksek yanıt oranları gözlenmiştir (genel yanıt oranı %69, hastalık kontrol oranı %100). 3lü kombinasyonun tolerabl olduğu da gösterilmiştir. Kombinasyonun toksisitesinin tek ajan toksisite profilinden farksız olduğu gösterilmiştir. İmmün ilişkili advers olaylarda alevlenme gözlenmemiştir.

Atezolizumab ve vemurafenib kombinasyonu önceden tedavi edilmemiş BRAF V600 mutasyonu taşıyan metastatik melanomda halen hasta alımı devam eden bir fazIb çalışmada %76 objektif yanıt oranı göstermiştir. Vemurafenib tek başına verilirken 2x960 mg, atezolizumab ile kombinasyonda 2x720 mg olarak uygulanmıştır. Atezolizumab ise 3 farklı dozda planlanmıştır. Cobimetinibin vemurafenible kombinasyonunun FDA onayı alması üzerine bu çalışma, 3lü kombinasyonu da içerecek şekilde yeniden düzenlenmiştir (NCT01656642, clinicaltrials.gov). Yan etkiler ikili kombinasyonda başa çıkılabilir olarak değerlendirilmiştir.

Bazı yeni geliştirilen immün kontrol noktası inhibitörleri ve bunların kombinasyonları ile çalışmalar devam etmektedir. Aşağıda bu çalışmalara örnekler verilmiştir:

- anti-CTLA-4 inhibitörü olan tremelimumab ve anti PDL-1 inhibitörü durvalumabın kombinasyonu faz I güvenlik-etkinlik çalışması olarak hasta alımına devam etmektedir (NCT02141542, clinicaltrials.gov).

-Bir anti-CD-27 olan varlilumab ile İpilimumab veya varlilumab, ipilimumab, CDX-1401(DEC-205/NY-ESO-1 füzyon protein), ve Poly-ICLC ile unrezektabl evre III-IV melanomda bir faz I-II çalışma devam etmektedir (NCT02413827, Clinicaltrials.gov).

-Yeni anti-PD-L1 antikorları geliştirilmektedir. Örneğin MPDL3280A, tüm kanser türlerinde (NCT01375842, clinicaltrials.gov) ve melanomda (NCT01656642, clinicaltrials.gov) faz I bir çalışmada test edilmektedir.

- Faz I bir çalışma bir immune yanıt regülatörü olarak görev yapan, B7-H3e karşı geliştirilmiş antikor olan MGA271 ile İpilimumab kombinasyonunu melanoma da içeren refrakter kanserli hastalarda test etmektedir (NCT02381314, clinicaltrials.gov).

-TRX518 (bir GITR antikoru) metastatic melanoma ve diğer tümörlerde bir faz I çalışmada test edilmektedir (NCT01239134, clinicaltrials.gov).

Terapötik aşı tedavileri

Tümör spesifik ve tümör ilişkili antijenlere karşı immün yanıt geliştirmek için geliştirilmiş kanser aşıları, immune sistemi bu antijenlere sahip kanser hücrelerine saldırmak için tetikler. Terapötik aşılar tek başına veya diğer tedavilerle birlikte kullanıldığı klinik çalışmalar hasta alımına devam etmektedir.

-Bir otolog dendritik hücre/tümör hücre aşısı olan melapuldencel-T ile yürüyen faz III çalışma (NCT01875653) devam etmektedir.

-Cerrahi sonrası yüksek riskli hastalarda POL-103A (Polivalent melanom aşısı) ile yürüyen bir faz III çalışma (NCT01546571) sürmektedir.

-HiperAkut-melanom aşısı (dorgenmeltucel-L) ve ipilimumab veya nivolumab veya pembrolizumab ile tek başına ipilimumab, nivolumab, pembrolizumabın karşılaştırıldığı bir faz IIb çalışma (NCT02054520) devam etmektedir.