Meme Kanseri

Güncellenme tarihi: 1.11.2015

Doç.Dr.Bala Başak Öven Ustaalioğlu

MEME KANSERİ ve TEDAVİSİ

İNSİDANS ve EPİDEMİYOLOJİ: Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser olup, USA da 2015 verilerine göre, 231.840 yeni vaka ve 40.290 meme kanserine bağlı ölüm bildirilmiştir. Mamografinin taramada yaygın kullanımıyla hem insidansı, hem de erken evrede tanı olasılığı artmıştır. Amerikan Kanser cemiyeti (ACS) ve US Preventive Services Task Force (USPSTF) 2015 meme kanseri tarama klavuzuna göre tarama yapılanlarda meme kanserinden ölüm riski %1.8-2 iken; taranmayanlarda %2.7’dir. Her 8 bayandan birinde meme kanseri olasılığı mevcuttur. Meme kanseri oluşumundaki risk faktörleri; ileri yaş, genetik yatkınlık, endojen veya eksojen östrojen maruziyeti, iyonize radyasyon, düşük parite, atipik hiperplazi varlığı, obesite ve alkol ve sigara tüketimi sayılabilir.

Histopatolojik olarak %85-90 invazif duktal karsinom saptanır. Musinöz, adenoid kistik karsinom, tubuler karsinom, diğer nadir tiplerdir. 50-70 yaş arası yıllık mamografi taraması önerilmekle beraber, aile öyküsü pozitif olanlarda, BRCA mutasyonu kanıtlansın kanıtlanmasın beraberinde meme MR’ı ile daha erken tanı konulabilir.

Genetik yatkınlık: Tüm meme kanserlerinin yaklaşık %20’sinde aile anamnezi olmakla beraber, ancak 5-10’luk bir kısmı ’ailesel’ olarak nitelendirilir ve bunların önemli bir kısmını BRCA 1,2 mutasyonları oluşturur. BRCA-1 mutasyonu olan meme kanserli vakaların %70’i triple negatiftir.

TANI ve PATOLOJİ: Meme kanseri tanısı klinik muayene, görüntüleme ve patolojik değerlendirme ile konur. Görüntüleme olarak bilateral mamografi ve meme USG kullanılır. Meme MR’ı BRCA mutasyonu pozitif aile öyküsü olanlar, meme implantları, lobuler kanser, multisentrik tümörlerde önerilir. Patolojik tanıda tru-core biyopsi önerilir. Preoperatif tedavi planlanıyorsa, tru-core biyopsi ile beraber aksiller şüpheli lenf nodu örneklemesi de önerilir. Patolojik değerlendirmede, histolojik tip, grade, cerrahi sınır, vasküler invazyon, lenf nodu metastazı, tümör boyutu, immunohistokimyasal inceleme ile östrojen reseptör (ER), progesteron reseptör (PR), HER2 gen ekspresyonu belirtilmelidir. Hormon reseptör pozitifliği için >%1 boyanma yeterli iken, HER2 pozitifliği için IHC ile >%10 hücrede komplet boyanma veya in situ hibridizasyon ile HER2 gen kopya sayısının ≥6 veya HER2/kromozom 17≥2 olmalıdır. Gen ekspresyon düzeylerine göre meme kanserinin 4 alt tipi tanımlanmıştır (Tablo 1). Tedavi kararını belirleme ve prognozun belirlenmesi için tümör intrinsik suptiplerine göre gruplandırılmalıdır (St Gallen Konsensus, 2015)


Tablo 1: Gen ekspresyon düzeylerine göre meme kanseri patolojik alt-tipleri:

Luminal A

Luminal B

HER2 overeksprese

Basal like

%55 hasta

%15 hasta

%15-20 hasta

%10 hasta

Hormonoterapiye en duyarlı

Hormonoterapiye ve KT’ye duyarlı

Her-2 hedefli tedavilere ve KT’ye duyarlı

Kemoterapiye duyarlı

ER+, PR yüksek (>%20)

ER+, PR düşük veya -

ER-,PR-

ER-, PR-

Ki67 düşük (<%20)

Ki67 yüksek

HER2 -

HER2 – veya +

HER2 +

HER2 -

EVRELEME: Evreleme TNM (AJCC 2010) sistemine göre yapılır (Tablo 2). Asemptomatik uzak metastaz nadir olduğundan geniş rutin ve görüntüleme tetkikleri her hastada istenmez. Cerrahi veya tedavi öncesi rutin biyokimya tetkikleri dışında, toraks-batın BT, kemik sintigrafisi klinik lenf nodu pozitif, ≥5cm tümör, agressif biyoloji veya semptom varlığında istenir. Konvansiyal yöntemler yetersiz olduğunda PET/BT önerilir.

Primer tümör (T)

Tis Karsinoma in situ

T1 Tümör ≤20 mm

T1mi Tümör ≤1 mm

T1a Tümör >1 mm, ≤5 mm

T1b Tümör >5 mm, ≤10 mm

T1c Tümör >10 mm, ≤20 mm

T2 Tümör >20 mm, ≤50 mm

T3 Tümör >50 mm

T4 Herhangi boyutta, göğüs duvarı ve/veya cilde invazyon (ülserasyon veya cilt nodülü)

T4a Göğüs duvarına uzanım var, fakat pektoral kas invazyonu yok

T4b Ülserasyon ve veya ipsilateral satellit nodül ve veya ödem (inflamatuar meme kriterlerini kapsamayan)

T4c HemT4a ve T4b

T4d İnflamatuar meme kanseri

Klinik rejyonel lenf nodu evrelemesi (cN)

N1 ipsilateral hareketli aksiller lenf nodu metastazı

N2 klinik olarak fikse aksiller lenf nodu metastazı veya klinik aksiller lenf nodu metastazı olmadan ipsilateral internal mamarian lenf nodu metastazı

N2a klinik olarak fikse aksiller lenf nodu metastazı

N2b klinik aksiller lenf nodu metastazı olmadan ipsilateral internal mamarian lenf nodu metastazı varlığı

N3 ipsilateral infraklavikular lenf nodu metastazı veya klinik aksiller lenf nodu metastazı ile beraber klinik internal mamarian lenf nodu metastazı veya ipsilateral supraklavikular lenf nodu metastazı

N3a ipsilateral infraklavikular lenf nodu metastazı

N3b klinik aksiller lenf nodu metastazı ile beraber klinik internal mamarian lenf nodu metastazı

N3c ipsilateral supraklavikular lenf nodu metastazı

Patolojik Rejyonel lenf nodu evrlemesi (pN)

pN1 1 -3 aksiller lenf nodu metastazı ve/veya SLNB ile tanı konan internal mamarian lenf nodu metastazı

pN1mi Mikrometasraz (>0.2 mm ve/veya>200 hücre, hiçbiri>2.0 mm)

pN1a en az biri >2mm olan 1-3 aksiller lenf nodu metastazı

pN1b SLNB ile tanı konan internal mamarian lenf nodu metastazı

pN1c 1-3 aksiller lenf nodu metastazı ve internal mamarian lenf nodu metastazı birlikteliği

pN2 4-9 aksiller lenf nodu metastazı veya klinik olarak saptanan internal mamarian lenf nodu metastazı

pN2a 4-9 aksiller lenf nodu metastazı

pN2b klinik olarak saptanan internal mamarian lenf nodu metastazı

pN3 ≥10 aksiller lenf nodu metastazı veya infraklavikular lenf nodu metastazı veya klinik olarak farkedilen internal mamarian lenf nodu metastazı ile ≥1 aksiller lenf nodu metastazı

varlığı veya >3 aksiller lenf nodu metastazı ve SLNB ile farkedilen internal mamrian lenf nodu metastazı varlığı veya supraklavikular lenf nodu metastazı

pN3a ≥10 aksiller lenf nodu metastazı veya infraklavikular lenf nodu metastazı

pN3b klinik olarak farkedilen internal mamarian lenf nodu metastazı ile ≥1 aksiller lenf nodu metastazı varlığı veya >3 aksiller lenf nodu metastazı ve SLNB ile farkedilen internal mamrian lenf nodu metastazı varlığı

pN3c supraklavikular lenf nodu metastazı

Uzak Metastaz (M)

M0 metastaz yok

M1 klinik ve radyolojik olarak tanı konan uzak metastaz

Tablo 2: Meme kanseri TNM evrelemesi

Evre IA

T1

Evre IB

T0Nmi, T1Nmi

Evre IIA

T0N1, T1N1, T2N0

Evre IIB

T2N1, T3N0

Evre IIIA

T1N2,T2N2,T3N2,T3N1

Evre IIIB

T4N0, T4N1,T4N2

Evre IIIC

TN3

Evre IV

TNM1

TEDAVİ: Meme kanserinde tedavi; cerrahi, radyoterapi, hormonoterapi, sistemik kemoterapi ve hedefe yönelik tedavileri kapsar. Tedavi kararı hormon reseptör durumu, HER2, proliferasyon belirteçleri, lenf nodu metastazı varlığı, grade, LVI gibi prognostik faktörlere göre belirlenir. Klinik parametreler ile nüks riski ve ölüm oranını belirlemede Adjuvan Online veya PREDICT skorlaması kullanılabilir. MammaPrint, Oncotype DX gibi patoloji preperatının gen ekspresyon profilinin değerlendirilmesi ile nüks riskleri ve adjuvan kemoterapinin yararı değerlendirilebilir. Bu testler ER pozitif erken evre meme kanserinde kullanılır. Bu testlerin klinik faydalarını değerlendiren prospektif çalışmalarda MINDACT MammaPrint için TAILORx ve RxPONDER Oncotype DX için halen devam etmektedir. Hormon reseptör durumu hormonoterapiler için HER2 ise anti-HER2 tedaviler için prediktif faktörlerdir. Tedavi için meme kanseri 4 grupta sınıflandırılabilir.

1. Pür non-invaziv karsinom (duktal karsinoma in situ (DCIS), lobuler karsinoma in situ (LCIS)

2. Operable invaziv karsinom (Adjuvan tedaviler)

3. İnoperable invazif karsinoma (Neoadjuvan tedaviler)

4. Metastatik veya nüks meme karsinom

1. DUKTAL KARSİNOMA İN-SİTU (DCIS) VE TEDAVİSİ: DCIS non invaziv olmakla beraber, invaziv kansere dönüşebilir. Nadiren palpable kitle olarak presente olabileceği gibi %80 mamografi ile tanı konur. Patoloji preperatında ER bakılmalıdır. HER2 prognostik önemi bilinmemektedir ve tedavi stratejisini değiştirmediğinden bakılması standart değildir. DCIS tedavisinde mastektomi veya meme koruyucu cerrahi (MKC) ve sonrasında radyoterapi önerilir. Nüks açısından cerrahi sınır önemli olup, >1cm sınır yeterliyken, <1cm lokal nüks riskini artırır. <1mm olan cerrahi sınırlarda, lumpektomi lojuna boost radyoterapi uygulanması re-eksizyon gerekliliğini ortadan kaldırabilir. Aksiller lenf nodu diseksiyonu önerilmemekle birlikte, mastektomi yapılan vakalarda beraberinde invaziv tümör saptama oranı %25’lerde olduğundan, mastektomi planlananlarda sentinel lenf nodu (SLN) örneklemesi yapılabilir. NSABP-B24 çalışmasında DCIS nedeniyle yapılan MKC ve RT sonrası ER pozitif tümörlerde tamoksifen kullanımı ile aynı taraf ve karşı taraf meme kanser gelişme riski ve %3.4 ve %3.2 azalmıştır.

2. OPERABL ERKEN EVRE MEME KANSERİ VE TEDAVİSİ: Hastaların %60-80’i MKC için uygun olup, diğerlerinde mastektomi planlanır. MKC için kontraendikasyonlar; meme boyutuna göre tümörün büyük olması, multisentrisite, multiple eksizyona rağmen negatif cerrahi sınır sağlanamaması, daha önce göğüs duvarına radyoterapi uygulanması, gebelikte radyoterapi gereksinimi sayılabilir. MKC ve mastektomi arasında sağkalım açısından fark bulunmamaktadır.

Aksiller lenf nodu (ALN) varlığı meme kanserinde en önemli prognostik faktördür. Aksiller diseksiyon sonrası %25 vakada (RT eklenmesiyle %40) üst ekstremitede lenfödem görülürken, SLN örneklemesiyle oran <%10 olur. SLN biyopsisi erken evre klinik lenf nodu negatif meme kanserinde standarttır. SLNB pozitif saptandığında, ALN diseksiyonu önerilir. Mikrometastaz veya izole tümör hücresi varlığında, postop RT ALND gerekliliğini azaltır. AMAROS çalışmasında T1-2 tümörlerde, <3 SLNB pozitif vakalarda ALND ve diseksiyon yapılmadan postop RT karşılaştırılmış, benzer aksiller kontrol sağlamış ve aksiller RT kolunda morbidite daha az bulunmuş. Biyopsi ile pozitif olan aksiller lenf nodu metastazında ALND önerilir. Neoadjuvan kemoterapi alan hastalarda SLNB optimum zamanı konusunda tartışmalar vardır. SENTINA çalışmasında, neoadjuvan kemoterapi sonrası yapılan SLNB ile yanlış negatiflik oranı tedavi öncesi yapılan SLNB e göre daha yüksek bulunmuş. Lenf nodunun N+ den N– e dönüşümünde neoadjuvan tedavi sonrası SLNB yanlış negatiflik oranı %14.2 iken tek SLN örneklemesiyle oran %24.3, 2 SLN örneklenen durumda oran %18.5 bulunmuştur.

MKC sonrası lumpektomi lojuna RT önerilir. RT ile 10 yıllık nüks riski %15 azalırken, 15 yıllık meme kanserine bağlı mortalite %4 azalır. ALND sonucu ≥4 aksiller lenf nodu metastazı varlığında ekstrakapsüler nodal tutulumda, primer tümör >5cm olduğunda ve cerrahi sınır pozitif olduğunda RT önerilir.

Risk azaltıcı mastektomi, daha önce lenfoma vs gibi sebeplerle göğüs duvarına RT almış veya BRCA1 veya 2 mutasyonu olan vakalarda önerilebilir. BRCA1 mut taşıyanlarda ömür boyu meme kanserine yakalanma ihtimali %65-90, karşı taraf meme kanseri riski de %25-31 civarındadır. Bilateral mastektomi ile meme kanseri riski %90-95 azaltılabilir.

3. ADJUVAN SİSTEMİK TEDAVİ: Endikasyonu olan hastalarda cerrahi sonrası 2-6 hafta sonrası başlanması önerilir. >12 haftadan geç başlandığında etkinliği önemli ölçüde azalır. Sistemik tedavi kararı intrinsik fenotipe göre karar verilir (Tablo 3). Tüm luminal kanserlerde hormonoterapi önerilirken, yüksek riskli lenf nodu pozitif olanlar hariç, luminal A grupta adjuvan kemoterapi önerilmez. HER2 negatif luminal B grup adjuvan kemoterapinin en fazla tartışıldığı gruptur. KT kararı kişisel risk faktörlerine göre belirlenir. Evre, grade, Ki67, vasküler invazyon, hasta yaşı ve hasta tercihi göz önünde bulundurulur.

Endokrin tedaviye yanıtsızlık göstergeleri; PR negatifliği, düşük hormon reseptör oranı, yüksek grade ve ki67 proliferasyon indeksi olarak sayılabilir.

Tablo 3: Meme kanseri patolojik alt tipleri ve tedavi önerileri

Alttip

Tedavi

Öneri

Luminal A

–HR pozitif

HT tek başına

KT;

– HER2-negatif

– ≥4 LNs,

- ≥T3

– PR >20%

– Ki67 düşük

– Grade 3

Luminal B

–HR pozitif

HT ve KT

– HER2-negatif

–Ki67 yüksek veya PR düşük

HER2-pozitif

KT ve anti-HER2

HR pozitif ise HT, küçük tümörlerde KT ve antiHER2 verilmeyebilir

Triple-negatif

KT

küçük tümörlerde KT verilmeyebilir

Tablo 4: Meme kanserinde adjuvan endokrin tedavi çalışmaları:

Çalışma

Hasta sayısı

Dizayn

Sonuç

ATAC( 10 yıllık takip)

9366

Anastrazol & tamoksifen

DFS (HR 0.91, p=0.004) anastrazol lehine

BIG 1-98

8010

Letrazol & tmx

DFS (HR 0.81, p=0.003), letrazol lehine

IES

4742

Tmx 5yıl & tmx 2-3 yıl sonra exemestane switch

DFS 0.68, p<0.001, exemestane switch lehine

ARNO-95, ABSG-8, ITA metaanalizi

4006

5 yıl tmx & 2-3 yıl tmx anastrazol switch

Nüks, DFS (HR 0.59, p<0.0001), OS (HR 0.71, p=0.04) anastrazol switch lehine

MA-17

5187

Tmx 5 yıl sonrası 5 yıl uzatılmış adjuvan letrazol & plasebo

DFS (HR 0.58, p=0.002) letrazol lehine, lenf nodu+ vakalarda OS uzatılmış adj lehine (HR 0.61, p=0.04)

ABSG-6

856

5 yıl tmx sonrası 3 yıl anastrazol & plasebo

Nüks riski anastrazol lehine (HR 0.62, p=0.003)

NSABP-33

1598

5 yıl tmx sonrası 5 yıl exemestan & plasebo

4 yıllık relapsız sağkalım exemestan lehine (HR 0.44, p=0.004), DFS sınırda anlamlı(HR 0.68, p=0.007)

Hormonoterapi (HT) ER>%1 olan tümörlerde önerilir. Tedavi menapoz durumuna göre belirlenir. Premenapozal hastalarda tamoksifen (tmx) 20mg/gün 5-10 yıl standarttır. EBCTG 2011 de 5 yıl tmx ile yıllık ölüm oranının %20 azaldığını, 15 yıllık nüks riskinin ise %4.6-ila %17.4 arasında olduğunu göstermiştir. ATLAS çalışması ile adjuvan tmx 10 yıla tamamlanması ile yalnız 5 yıl tmx kullanımına göre meme kanseri rekürrens riskinde %25 (p=0.002), meme kanserine bağlı mortalitede %29 (p=0.01), total mortalitede (p=0.01) azalma görülmüştür. Absolut mortalitede azalma %2.8 dir. 5 yıl tamoksifen kullanımı sonrası postmenapozal vakalarda 5 yıl letrazol önerilir. Postmenapozal hastalarda tercih 5 yıl aromataz inhibitörleridir (AI). Anastrazol, letrazol, eksamestanın adjuvan tedavide postmenapozal hastalarda, 5 yıl tamoksifene göre daha iyi olduğu gösterilmiştir. Adjuvan AI ve tamoksifenin karşılaştırıldığı metaanalizde AI 5 yıl kullanımı veya 2 yıl tamoksifen sonrası AI geçilmesinin nüks riskini azalttığı gösterilmiştir.

Beraberinde gonodotropin salgılatıcı hormon (GnRH) agonisti kullanımı ile ilgili tartışmalar vardır. Özellikle kemoterapiye bağlı over yetmezliğinin uzun süreli sonuçları iyileştirdiği gösterilmiştir. TEXT ve SOFT çalışmalarının 2014 yılındaki kombine analizinde, premenapozal hastalarda adjuvan tedavide ovarian supresyonla beraber tamoksifen ve eksemestan karşılaştırılmış, eksemestan over supresyonu ile hastalıksız sağkalım daha iyi bulunmuş (%92.8& %88.8) (HR:0.60, p<0.0001), genel sağkalım farkı görülmemiştir. Meme kanseri nüks riski eksemestan GnRH ile %28 azalmıştır. Özellikle nüks riski yüksek olan, adjuvan kemoterapi almış hastalarda yarar daha belirgindir. GnRH agonistlerinin kemoterapiye bağlı ovarian yetmezliğini önlemedeki yararı POEM çalışmasında gösterilmiştir. ER negatif meme kanserinde kemoterapi ile beraber GnRH agonisti kullanıldığında fertilite, daha yüksek bulunmuştur.

A.ADJUVAN KEMOTERAPİ: Adjuvan kemoterapi daha çok ER negatif tümörlerde belirgindir. En sık kullanılan ajanlar antrasiklin ve taksanlardır, meme kanserine bağlı mortaliteyi 1/3 oranında azaltır. 4 kür AC 6 kür CMF ye eşittir. Taksanlar yaş, lenf nodu, tümör boyutu, grade, HR ekspresyonu, tamoksifen kullanımından bağımsız olarak kemoterapinin etkinliğini artırır. 13 çalışmalık metaanalizde taksan kullanımı ile 5 yıllık absolut fayda hastalıksız sağkalım (DFS) için %5 ve genel sağkalım (OS) için %3 dür. Taksan ve antrasiklinlerin ardışık kullanımı konkomitant kullanımından daha iyidir. Kardiyotoksisite varlığında 4 kür taksan ve siklofosfamid 4 kür antrasiklin bazlı tedavi yerine kullanılabilir. Agressif tümörler için doz yoğun tedaviler kullanılabilir.

B. ADJUVAN HER2 HEDEFLİ TEDAVİLER: HER2 %20-25 meme kanserinde amplifiye olmaktadır ve kötü prognozla ilişkilidir. HER2 overeksprese eden tümörlerde, trastuzumab ile kemoterapi kombinasyonu ile rekürrens riski neredeyse iki kat daha fazla azalır. Uzun süreli DFS de absolute %10 artma sağlanırken, 10 yıllık OS de %9 artma sağlar. Trastuzumab nod pozitif veya nod negatif >1cm tümörlerde önerilir.

1 yıllık adjuvan trastuzumab standartken, FinHER çalışmasında 9 haftalık trastuzumabla da DFS artışı gösterilmiştir (Tablo 4). HERA çalışmasında 2 yıllık trastuzumabın 1 yıl kullanımına üstün olmadığı gösterilmiştir. PHARE çalışmasında 6 aylık trastuzumab 1 yıllık kullanıma eşit etkinlikte olduğu gösterilememiştir. Adjuvant tedavide lapatinib tek başına veya trastuzumab ile kombine trastuzumab(ALTTO) veya plasebo ( TEACH) ile karşılaştırıldığında DFS avantajı gösterilememiştir. Adjuvan tedavide trastuzumab ve pertuzumabın kullanımı çalışmasının sonuçları beklenmektedir.

Tratuzumab iyi tolere edilse de en önemli yan etkisi geriye dönüşümlü olan kardiyotoksisitedir. Bir metaanalizde sol ventrikül ejeksiyon fraksiyon düşme %7.5 ve konjestif kalp yetmezliği (KKY) oranı %1.9 olarak belirtilmiştir. Kardiyak olay oranı %1.9-3.8 iken bu oran antrasiklinsiz TCH kolunda % 0.4 dür. Antrasiklinlerle trastuzumabın konkomitant kullanımı önerilmez. Tedavi sırasında 3 ayda bir kardiyak izlem yapılmalıdır.

Tablo 4: Anjuvan Trastuzumab çalışmaları ve Sonuçları:

Çalışma

Hasta

Şema

5 yıl DFS oranı (%)

5 yıl OS oranı (%)

KKY(%)/LVEF (%)

NCCTGN9831

Ln+, ln-, yüksek riskli

AC→Tvs

AC→T→Hvs AC→TH

71.8

80.1

84.4

88.4

89.7

91.9

0/0

2.2/7

1.5/3.6

HERA

Ln+, yüksek riskli ln-

KT→H(52 hafta)

KT→H(104 hafta)

KT→izlem

75.9

76.5

70

86.9

88.7

84.5

1/7.2

0.8/4.1

0.1/0.9

FINHER

Ln+, yüksek riskli ln-

dosetaksel→FEC

vinorelbin→FEC

dosetaksel+H→FEC

vinorelbin+H→FEC

74.1

72

92.5

75.2

82

82.8

94.4

88.4

1.7/10.5

0.9/6.8

BCIRG 006

Ln+, yüksek riskli ln-

AC→dosetaksel

AC→dosetaksel+H

TCH

75

84

81

87

92

91

0.7/11.2

2/18.6

0.4/9.4

PACS04

Ln+

FEC veya ED→izlem

FEC veya ED→H

77.9

80.9

96

95

0.3/14.2

1.5/35.4

PHARE

HER2+ erken evre

KT→H (26hafta)

KT→H (52 hafta)

91.1

93.8

96.1

94.5

5.7

1.9

TEACH

Evre I-IIIC H almamış

KT→lapatinib (52 hafta)

KT→izlem

87

83

94

94

3

3

3.NEOADJUVAN TEDAVİLLER: Operable büyük tümörlerde mastektomi gereksinimini azaltmak için preoperatif tedavi uygulanabilir. Preoperatif veya postoperatif tedavinin sağkalım açısından farkı yoktur. KT uygulanacaksa tüm planlanan tedavinin preoperatif olarak uygulanması önerilir. Bu şekilde iyi prognoz göstergesi olan patolojik tam yanıt oranı artar. HER2 pozitif olan tümörlerde trastuzumab neoadjuvan olarak taksanlarla başlanmalıdır. Dual HER2 blokajının (trastuzumab-pertuzumab) yararı kanıtlanmadığından standart olarak önerilmez. BRCA1/2 mut olan triple negatif tümörlerde neoadj tedavide karboplatin eklenmesi, pCR oranının artırır. Standart 4-8 kür neoadjuvan tedavi sonrası tam yanıt elde edilemese bile operasyon sonrası KT devamı önerilmez. HT veya trastuzumab adjuvan olarak uygun olan vakalarda devam edilir. HER2 pozitif olan veya triple negatif tümörlerde neoadjuvan tedaviye yanıt daha iyidir.

4. METASTATİK VEYA NÜKS HASTALIK TEDAVİSİ: Nüks veya metastatik hastalık nadiren küratif tedavi edilebilmektedir. Tedavi öncesi, hastalık yaygınlığının tesbiti ve mümkünse yeniden biyopsi önerilir. ER, PR, HER2 da diskordans olabileceğinden biyopside tekrar değerlendirilmelidir. Semptom varlığı, hastalıksız geçirilen süre, menapozal durum tedaviyi predikte eden faktörlerdir.

Lokorejyonel nüksler, %10-20 vakada görülür. Lokorejyonel nükslerde cerrahi önerilir (mastektomi vs), %10-25 hastada ise metastazlar uzak organlaradır. <3cm göğüs duvarı metastazı, aksiller ve internal mamarian lenf nodu metastazı (supraklaviküler lenf nodu metastazı kötü prognozlu), >2 yıl hastalıksız sağkalım daha iyi prognozludur, 5 yıllık DFS oranı %25 civarıdır. Cerrahi ve radyoterapi ile beraber sistemik tedavi önerilir.

Metastatik hastalıkta tedavi yaklaşımı: Tedavi amacı palyasyon, hayat kalitesini artırmak ve sağkalımı uzatmaktır. Median sağkalım 18-24 ay civarında rapor edilse de, bazı hastalar daha uzun yaşar. Metastatik hastalığın tedavisinde hormonoterapi, sistemik tedavi, hedefe yönelik tedaviler rol oynar. Radyoterapi ve veya cerrahi sınırlı, semptomatik hastalarda önerilebilir.

A. METASTATİK HASTALIKTA HORMONOTERAPİ (HT): HT başlangıçta ER, PR pozitif olan, asemptomatik, kemik ve veya yumuşak doku metastazı ile presente olan veya adjuvan hormonoterapi almamış veya >1 yıl önce HT almış hastalarda önerilir. Tamoksifen uzun yıllardır kullanılmakla beraber aromataz inhibitörlerinin (AI) tamoksifene göre daha iyi yanıt ve progresyonsuz sağkalım (PFS) oranlarına sahip olduğu gösterilmiştir. Metastatik meme kanserinde tamoksifen ve AI’lerinin karşılaştırıldığı metaanalizde sağkalımlarının AI ile daha iyi olduğu gösterilmiştir (HR:0.87). Premenapozal hastalarda tamoksifene LHRH analoglarının eklenmesi tartışmalıdır. Buserelin ile tamoksifen ve her ikisinin kombinasyonlarının karşılaştırıldığı 161 metatatik premenapozal hastalık bir çalışmada, kombinasyon ile en iyi OS elde edilmiştir (p=0.01).

ER pozitif, kemik veya yumuşak doku metastazı olan son 1 yılda antiöstrojen tedavi almış hastalarda, 2. basamakta hormonoterapi kullanılabilir. Postmenapozal hastalarda, anastrazol, letrazol, ekzemestan, megestrol asetat, fulvestran kullanılabilir. Tamoksifen sonrası progrese olan metastatik meme kanserinde fulvestran ile anastrazol PFS açısından benzer bulunmuştur. Premenapozal hastalarda tamoksifen sonrası progresyon saptanırsa, LHRH agonisti ile beraber AI kullanılabilir.

Semptomatik viseral organ metastazı, beyin metastazı varlığında, tek başına HT yerine sistemik KT önerilir. Kemik metastazları için cerrahi veya radyoterapi sistemik tedaviye eklenir. HT alan ve 6 aydan kısa sürede progrese olan hastalarda da kemoterapi tercih edilir.

Endokrin tedavi metastatik hormon reseptörü pozitif hastalarda önerilirken, bir süre sonra tedaviye direnç gelişmektedir. Klinik çalışmalarda mTOR inhibitörleri ile endokrin direncin geciktirildiği gösterilmiştir. BOLERO-2 çalışmasında, faz III, HR pozitif, nonsteroidal AI’lerine direnç geliştiren metastatik meme kanserinde, ekzemestana everolimus eklenmiş ve ekzemestan ve plaseboyla karşılaştırılmış, PFS everolimus içeren kolda daha iyi bulunmuş (6,9&2,8 ay, HR:0.43, p<0.001). Everolimus eklenmesi ile grad 3-4 toksisite artmış (stomatit, anemi, dispne, yorgunluk, pnömonitis, hiperglisemi). Benzer olarak faz II TAMRAD çalışmasında, AI sonrası 2. basamakta tamoksifene everolimus eklendiğinde, progresyona kadar geçen süre uzamıştır. HER2 pozitif 596 metastatik meme kanserini içeren BOLERO-3 çalışmasında, daha önce taksan almış, trastuzumab dirençli hastalar everolimus- trastuzumab-vinorelbin karşısında vinorelbin-trastuzumab-plaseboya randomize edilmiş, 20,2 aylık takipte, median PFS 7 aya 5,7 ay everolimuslu kolda daha iyi bulunmuş (HR:0.78, p=0.006). Toksisite ise daha fazla görülmüş (%42&%20).

Hücre siklusunda G1den S fazına geçişte CDK4 ve 6 ile kontrol edilir. CDK4/6 D sikline bağlandığında retinoblastoma geninin fosforilasyonunu ile E2F ve DP transkripsiyon faktörünün salınmasına böylece S fazına girilmesini sağlar. Estrojen ve CDK4/6 aktivitesi arasında sıkı bağlantı vardır. ER siklin D1 in transkripsiyonel regülasyonunda rol oynar. Sürekli sisklin D1 ekspresyonu ve RB fosforilasyonu ER pozitif meme kanserinde hormona dirençten sorumludur.

Siklin bağımlı kinaz 4 ve 6 (CDK4, CDK6) hormon reseptör pozitif meme kanserinde endokrin tedavide dirençten sorumludur. Pablosiklib oral CDK4/6 inhibitörüdür. PALOMA-1/TRIO-18 ER pozitif metastatik postmenapozal hastada birinci basamakta letrazol ile letrazol-pablosiklibin karşılaştırıldığı faz II bir çalışmadır. 2,5 yıllık takipte, median PFS pablosiklib içeren kolda 20.2 ayken, yanız letrazol alan kolda ise 10.2 ay (HR:0,48), p=0.0004) bulunmuştur. Genel sağkalım verileri daha olgunlaşmamıştır. Pablosisklib alan kolda daha fazla sitopeni, yorgunluk, bulantı saptanmıştır, tedaviyi bırakma pablosiklib alan kolada %13, plaseboda %2 dir. PALOMA-3 faz III çalışma olup, metastatik HR pozitif meme kanserinde, daha önce endokrin tedavi alıp progrese olan 521 hasta fulvestrana karşı fulvestran ve pablosiklib kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Hem premenapozal hem postmenapozal hastalar dahil edilmiş olup, premenapozal hastalara aynı zamanda goserelin verilmiştir. Median PFS pablosiklib kombinasyonu lehinedir (9,2 ay&3,8 ay, HR:0.42, p<0.001).

B. HER-2 HEDEFLİ TEDAVİLER:

Trastuzumab

Meme kanserli hastaların yaklaşık dörtte biri HER2 pozitif olup, trastuzumab yanıt verirler. HER2 eksprese eden ve sistemik kemoterapi ile progrese olan hastalarda tek başına trastuzumabla %21 yanıt elde edilmiştir. Kemoterapiye eklendiğinde yanıt oranları %60-70 e ulaşmaktadır. Kemoterapi (AC veya paklitaksel) ile trastuzumab kombinasyonunun karşılaştırıldığı çalışmada genel sağkalım avantajı gösterilmiştir (25,1 ay&20,3 ay, p=0.05). Doksorubusinle kombinasyonunda ciddi kardiyotoksisite görüldüğünden, HER2 pozitif metastatik meme kanserinde ilk basamakta daha çok taksan, vinorelbin, karboplatinle ile trastuzumab kombinasyonu önerilir. Trastuzumab içeren rejimle progrese olan hastalarda trastuzmab kapasitabin kombinasyonu ile tek başına kapasitabine göre PFS 3 ay uzamış, OS farkı saptanmamıştır ( BIG 305 çalışması). HR pozitif olan HER2 pozitif tümörlerde 1. Basamakta anastrazole trastuzmab eklenmesi ile PFS 2,4 ay uzamış OS farkı bulunamamıştır (TANDEM çalışması)

Pertuzumab

Pertuzumab insan monoklonal antikoru olup, HER2 ekstraselüler domaininin tratuzumabdan farklı bir epitopuna bağlanır. Pertuzumabın HER2 ‘ya bağlanması, diğer ligand aktif HER reseptörlerine bağlanarak dimerizasyonunun önler. Faz III CLEOPATRA çalışmasında, HER2 pozitif, 1. basamak metastatik meme kanserinde dosetaksel-trastuzumab kombinasyonuna pertuzumab eklenmesinin yararı değerlendirilmiş olup, 50 aylık takipte, median OS 56,5 aya kontrol grubunda 40,8 ay bulunmuştur (HR:0.68, p<0.001). Pertuzumab eklenmesiyle median PFS de 6,3 ay artmıştır (HR:0.68). Toksisite iki grupta benzer olup, kardiyotoksisite artmamıştır.

Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)

T-DM1antikor ilaç konjugatı olup, HER2 hedefli trastuzumab ile sitotoksik miktotubul inhibitörü DM1’dan oluşur. Faz III EMILIA veya TDM4370g çalışmasında, 991 HER2 eksprese eden, daha önce trastuzumab ve taksan kombinasyonu almış metastatik meme kanserli hasta T-DM1 &lapatinib-kapasitabine randomize edilmiş, median PFS T-DM1 lehine artmıştır (9,6 ay & 6,4 ay, HR:90.65, p<0.001). Median sağlkalım ise 30,9 ay & 25,1 ay (HR:0.68, p<0.001) bulunmuştur. T-DM1 kolunda, trombositopeni, karaciğer enzim yüksekliği daha fazla iken, lapatinib kolunda ishal, bulantı, kusma, el-ayak sendromu daha sık görülmüştür. Diğer bir faz II çalışmada 1. basamakta, 137 hastada T-DM1 ile trastuzmab-dosetaksel kombinasyonu karşılaştırılmış, 14 aylık takipte, median PFS trastuzumab kolunda 9,2 ay, T-DM1 kolunda ise 14,2 ay (HR:0.59) imiş. OS açısından fark gösterilememiştir. Daha önce trastuzumab, lapatinib gibi birden fazla seri kemoterapi almış, HER2 pozitif 602 metastatik meme kanserinde, doktorun tercihi ile T-DM1 karşılaştırılmış ( TH3RESA çalışması), progresyonda T-DM1 a geçişe izin verilmiş, median PFS yaklaşık 2 kat artmış (6,2 ay & 3.3 ay, HR:0,58, p<0.001), ara değerlendirme analizinde OS T-DM1 lehine gibi görülmektedir.

Lapatinib

Lapatinib oral tirozin kinaz inhibitörü olup, HER-2 ve EGFR’yi inhibe eder. Lapatinib kapasitabin ile kombine olarak trastuzumab sonrası progrese metastatik meme kanserinde etkilidir. EGF100151 çalışmasında, antrasiklin, taksan, trastuzumab sonrası progrese olan hastalarda, kapasitabin-lapatinib kombinasyonu ile kapasitabin karşılaştırıldığında, PFS avantajı görülmüş (8,4 ay & 4,4 ay, HR:0.49, p<0.001), OS farkı görülmemiştir. Kombinasyon kolunda ishal, döküntü, daha fazladır. Trastuzumab sonrası progrese olan hastalarda dual HER2 blokajı yapıldığında (trastuzumab-lapatinib kombine), tek başına lapatinibe göre, trastuzumab-lapatinib kombinasyonu ile PFS ve OS daha uzundur (EGF104900) (PFS içinHR:0.74, 11 hafta & 8 hafta, OS için 14 ay &10 ay, HR:0.74). 1. basamak tedavide ise paklitaksel-lapatinib ile yalnız paklitaksel karşılaştırılmış, HER2 pozitif hastalarda PFS, yanıt oranları artmış OS değişmemiş. HR pozitif hastalarda 1. basamakta letrozole lapatinib (EGD 30008) eklenmesi ile PFS artmış, OS farkı görülmemiştir.


Afatinib

HER1, 2 ve 4 ün irreversibl inhibitörü. Trastuzumab dirençli 35 metastatik meme ca da afatinib ile Faz II çalışmada 4 hastada parsiyel yanıt elde edilmiş. Faz III LUX-BREAST 1 çalışması, trastuzumab içeren ilk seri kemoterapi sonrası 2. basamakta vinorelbine trastuzumab veya afatinib eklenmiş olup, halen devam etmektedir.

Neratinib

HER 1,2, 4 irreversible inhibitörü. Daha önce trastuzumab almış veya almamış 136 metastatik meme ca da neratinib ile PFS 22.3 ay ve 39.6 ay bulunmuş. En önemli yan etki ishal olarak bildirilmiş. Yine trastuzumab dirençli hastalarda neratinib ile trastuzumab kombine edildiği faz II çalışmada objektif yanıt oranı %27 olarak bulunmuştur.

C. SİTOTOKSİK KEMOTERAPİ:

Endokrin tedavi ile progrese hastalarda, semptomatik viseral metastazı olanlarda, HR negatif hastalarda KT önerilir. Metastatik meme kanserinde kullanılan tek ajan kemoterapiler:

• Antrasiklinler (doksorubusin, epirubusin, lipzomal doksorubusin, mitoksantron)

• Taksan (paklitaksel, dosetaksel, nab-paklitaksel)

• Alkilleyici ajanlar (siklofosfamid)

• Fluoroprimidinler (kapasitabin, 5FU)

• Antimetabolitler (metotreksat)

• Vinka alkaloidler (vinorelbin,vinblastin, vinkristin)

• Platinyum (karboplatin, sisplatin)

• Diğer (gemsitabin, mitomisin c, eribulin mesilat)

Kombinasyonlar:

• AC

• TC

• CAF

• CMF

• AT

• Dosetaksel-kapasitabin

• Vinorelbin-eribulin

• Kapasitabin-iksabepilon

Kombinasyon tedavisi ile PFS ve yanıt oranları daha iyi olsa da sağkalım farkı gösterilememiştir. Kemoterapi ile hormonoterapi kombinasyonu önerilmez. Tedavi sıralaması, hastanın ek hastalıklarına ve yan etki profiline göre verilebilir. Doksorubisin tercih edildiğinde kardiyotoksisite göz önünde bulundurulmalıdır. İleri yaş, daha önce göğüs duvarına radyoterapi, HT, DM, altta yatan kalp hastalığı, risk faktörlerini oluşturur.

4. DİĞER HEDEFLER

VEGF inhibitörleri

Bevasizumab VEGF’e karşı monoklonal antikordur. Metastatik meme kanserinde bevasizumab kullanımı tartışmalıdır. ECOG 2100 çalışmasında metastatik meme kanseri 1. basamak tedavide paklitaksele bevasizumab eklenmesi ile PFSnin uzadığı gösterilmiştir (11,8 ay & 5,9 ay, HR:0.60, p<0,001). Fakat sağkalım faydası mevcut değildir ve hipertansiyon, serebrovasküler olaylar ve enfeksiyon gibi yan etkiler daha sıktır. AVADO çalışmasında ise 736 metastatik meme kanserli hastaya ilk basamakta dosetaksele ek olarak 7,5 mg/kg ve 15 mg/kg bevasizumab verilmiş, 15 mg/kg olan kolda PFS de hafif artış bulunmuştur, OS farkı yoktur. RIBBON-1 ve 2 çalışmalarında metastatik meme kanserli hastaya 1. ve 2. basamakta ayrı ayrı standart kemoterapiye bevasizumab eklenmiş, PFS artışı anlamlı iken OS de her iki çalışmada da fark bulunmamıştır. FDA bu çalışmalara istinaden bevasizumabı metastatik meme kanseri tedavisinden çıkartmıştır.

PARP inhibitörleri

Poly (ADP-ribose) polymeraz enzimi kemoterapi ilişkili DNA hasarının tamirinde önemli bir enzimdir. Bu enzimin bloke edilmesi diğer bireylerde DNA tamirini engellemezken, genetik olarak BRCA mutasyonu olan kişilerde DNA tamir edilemez ve hücre apopitoza sürüklenir. Bu prensiple BRCA ilişkili kanser hastalarında tedavi etkinliğini araştıran çalışmalar yapılmaktadır.

Olaparib oral PARP inhibitörü bir ajan olup, faz II bir çalışmada BRCA mutasyonu ilişkili kanser hastalarında (meme, over, pankreas ve prostat) en az 3 seri KT almış meme kanserli grupta ORR % 12.9 bulunmuş, başka bir faz I çalışmada ise hiç yanıt alınamamıştır.

Histon deasetilaz inhibitörleri

Histon asetilasyon durumu transkripsiyon faktörlerinin DNA ya ulaşımını ve gen ekspresyonunu düzenler. Histon deasetilasyon (HDAC) aktivitesi, histonların asetilasyonunu önler. HDAC inhibitörleri büyümeyi durdurarak tümör hücrelerinin apoptozuna yol açar. Vorinastat ile tamoksifen kombinasyonu faz II, hormon dirençli metastatik meme ca da etkili bulunmuş ve endokrin yanıtsızlığın üstesinden gelmiştir. Kemoterapi ve bevasizumabla kombinasyon çalışmaları devam etmektedir.

5. MEME KANSERİNDE İMMUNOTERAPİ

Meme kanserinin, immünolojik olarak sessiz olduğu bilinse de, immunoterapi ile ilgili çeşitli pre-klinik ve klinik çalışmalar vardır. İmmunoterapi, sistemik kemoterapi veya hedefe yönelik ajanlardan daha az toksiktir, uzun süreli kullanılabilir ve başka ajanlarla kombine olabilir. İmmunoterapi, aynı anda multiple kanser antijenini hedeflediğinden daha az direnç gelişir. Meme kanserinde immunoterapi ile ilgili klinik çalışmalar şöyle sıralanabilir:

Töropatik Aşılar

Kanser aşıları, immun sistemin tümör antijenini taşıyan kanser hücrelerini tanımasın, böylece tümöre spesifik immun yanıtın başlamasına neden olurlar. Meme kanserinde tek başına veya diğer tedavilerle kullanılan aşılar vardır.

1. HER2 hedefli aşı HER 2 peptid bazlı aşılar HER2 pozitif metastatik meme kanserinde denenmiştir. Aşılanan hastalar, geç tip hipersensitivite reaksiyonu ve HER2 ye spesifik CD8 cevabı geliştirirler. Dendridik hücre aşıları, küçük bir metastatik hasta grubunda uygulanmıştır, 12 ayın üzerinde, 1 hastada parsiyel yanıt, 3 hastada stabil yanıt elde edilmiştir.

2. NeuVax (nelipepimut-S veya E75) düşük veya orta HER2 eksprese eden meme kanserinde cerrahi sonrası nüksü engellemek için araştırılmaktadır. Faz III çalışması PRESENT başlamıştır. NeuVax ın Faz IIb çalışması nod pozitif veya Triple negatif meme kanserinde (TNMK) de standart tedavi sonrası devam etmektedir.

3. GVAX, HER2 negatif, evre 4 meme kanserinde faz II çalışması sürmektedir.

İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri

Bu inhibitörler, immun sistemi kontrol eden ve dengeleyen kontrol noktalarını hedefleyerek çalışırlar. İnhibitör molekülleri bloke ederek veya stimulatör molekülleri aktive ederek, var olan antikanser immun yanıtı güçlendirirler.

• IDO (indolamin 2,3-dioxygenase) tümör tarafından salınan ve immün supresyona yol açan bir enzimdir. Metastatik meme kanserinde kemoterapi ile IDO inhibitörü olan indoximod kombinasyonunun faz II çalışması sürmektedir. IDO çeşitli tümörlerde eksprese olur ve kötü prognozla ilişkilidir.

• PD-1 inhibitörü pembrolizumab, PDL-1 ekspresyonu pozitif triple negative meme kanserli en az 3 basamak tedavi almış hasta gurubunda faz 1b KEYNOTE-012 çalışmasında değerlendirilmiş. Pembrolizumab 10 mg/kg 2 haftada bir tedavisiyle ORR %18.5 bulunmuş. Çalışmada pembrolizumab tolere edilebilir ve etkinlik açısından umut vadedici bulunmuştur.

Anti-OX40 antikoru kemoterapi ve hormonoterapiye dirençli evre 4 meme kanserinde faz I/II çalışması sürmektedir. OX40 T hücre aktivasyonu sonrası eksprese olan kostimulatör moleküldür, T hücrelerin anti-kanser etkisini artırır.

MEDI4736, anti PD-1 kontrol noktası inhibitörüdür. MEDI4736 faz I çalışması meme kanserini de içeren solid tümörlerde devam etmektedir.

• Anti-PD-L1 metastatik TNMKinde anti-PDL1 monoklonal antikor olan MPDL3280A güvenli bulunmuştur (faz IB). Bazı TNMK yüksek PD-L1 eksprese eder, PD-1 eksprese eden T hücrelerine bağlanır ve kanser hücrelerinin immun sistemden kaçmasını sağlar. MPDL3280A PD-L1 ile PD-1 bağlantısını engelleyerek T hücrelerini tümörü tanımasını sağlar. Birkaç seri tedavi almış 54 TNMK, MPDL3280A güvenli bulunmuş, %11 hastada anemi, nötropeni gibi ciddi yan etkiler görülmüştür. 40 haftalık takipte %24 objektif yanıt, %10 tam yanıt, %14 parsiyel yanıt elde edilmiştir. %29 hastada 24 haftadan daha uzun progresyonsuz sağkalım elde edilmiştir.

Adaptif T hücre tedavisi

T hücre hastadan alınır, genetik olarak modifiye edilir veya aktivitesini artırmak için kimyasalla karşılaştırılır, immun sistemin anti-kanser etkinliği artırmak için geri hastaya uygulanır.

• HER2 negatif metastatik meme kanserinin 2. basamak tedavisinde, anti-HER2 çift kollu aktitive T hücreleri faz II çalışması sürmektedir.

• Kimerik antijen reseptör (CAR) T hücre hedefli cMet, faz I çalışması (kanserde anormal olarak aktive olur, kötü prognozla ilişkilidir) en az bir seri kemoterapiye dirençli metastatik meme kanserinde veya yeni tanı operabıl triple negatif meme kanserinde devam etmektedir.

• Genetik olarak CEA ile birleşen T hücrelerin faz I çalışması devam etmektedir.

Antikorlar

Monoklonal antikorlar (mAbs) laboratuvarda üretilen ve tümör üzerindeki antijenleri hedefleyen moleküllerdir. Kanser tedavisinde çeşitli antikorlar kullanılır ve bazıları immun yanıtı uyarır.

CDX-011 (glembatumumab vedotin), faz II çalışması; ileri evre TNMK de antikor-ilaç kompleksi (tümör hücreleri, CDX-011bağlayan, glikoprotein NMB salgılar)

MGAH22 (margetuximab), faz II çalışmada; nüks veya refrakter ileri evre meme kanserinde HER 2+ olan ve FISH ile HER2 eksprese etmeyen tümörlerde, anti-HER2 antikoru.

Kaynaklar:

1.St Gallen Konsensus, 2015

2. NCCN Guideline, version 3, 2015.

3. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v8–v30, 2015

4. Targeted Therapy for Breast Cancer, The American Journal of Pathology, Vol. 183, No. 4, October 2013

5. The development of endocrine therapy for women with breast cancer, Cancer Treatment Reviews 39 (2013) 507–517

6. New approaches for improving outcomes in breast cancer in EuropeThe Breast 24 (2015) 321e330

7. Targeted Therapies in Breast Cancer: Implications for Advanced Oncology Practice. J Adv Pract Oncol 2014;5:246–260

8. Treatment Considerations for the Management of Patients With Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer J Adv Pract Oncol 2014;5:321–330

9. National Cancer Institute Breast Cancer Treatment, 2015.

10. Current medical treatment of estrogen receptor-positive breast cancer. World J Biol Chem, 2015

11. Therapeutic options for HER-2 positive breast cancer: Perspectives and future directions. World J Clin Oncol 2014

12. (cancerresearch.org) Immunotherapy.