Mide Kanseri

Son güncellenme tarihi: 20.11.2015

Doç Dr Tarkan Yetişyiğit

MİDE KANSERİ

Dünyada mide kanseri epidemiyolojik olarak tüm kanserler içinde dördüncü sıklıkta, kansere bağlı ölüm nedenleri arasında ise ikinci sırada yer almaktadır. Ülkemizde ise kadınlarda üçüncü erkeklerde ikinci sıradadır. Beşinci dekatta ve erkeklerde daha sık görülmektedir. Türkiyede batı toplumlarına kıyasla beş kat daha fazla ve on yaş daha erken yaşta görülmektedir.

Etiyoloji: Etiyolojide rol alan faktörlere bakıldığında;

· Enfeksiyonlar: (helikobakter pylori, EBV)

  • Diyet

· Gastrik patolojiler:

o Kronik atrofik gastrit

o Pernisiyöz anemide: 3-18 kat risk artmıştır

o Opere mide

o Mide polipleri: Adenomatöz polip (%50 si takipte kanserleşebilir takip gerekir), villöz adenom (çoğu kanserleşir)

· Diğer faktörler: Silgi ve kömür işçileri, sigara kullanımı

· Genetik hastalıklarla ilişkili olarak HNPCC, Li- Fraumeni sendromu ve ailesinde mide ca olanlarda üç kat fazla risk bildirilmiştir.

Helicobakter Pylori : H. Pylori enfeksiyonu midenin adeno kanseri ve kardia dışı tümörlerle ilişkilidir. Yapılan çalışmalarda H pylori eradikasyonunun mide kanseri gelişimini azaltmadığı bildirilmiştir. Ancak meta-analize göre eradikasyonu mide kanseri riskini azaltabilir.

Diyet : Aşırı kırmızı et, lahana, baharat, tütsülü tuzlanmış yiyecekler, karbonhidratlı ve yağlı yiyecekler, ayrıca A-C-E vitamin veya selenyumu az gıdalar, kötü içme suyu tüketmek riski artırmaktadır.

Tümör Yerleşimi: Sıklık sırasına göre mide tümörlerinin %40ı distalde, %35i proksimalde %25i de korpusta yer almaktadır. AJCC 2010a göre genetik risk açısından ortak oldukları gerekçesiyle bileşke tümörleri ve bileşkeye 5 cme kadar yakın kardiya tümörleri artık mide değil özefagus kanseri olarak adlandırılmaktadır.

Histoloji: intestinal ve diffüz tip olarak ikiye ayrılmaktadır.

İntestinal tip: Daha yaşlı hastalarda ve distal kısımda yerleşen tümörlerde görülmektedir. %90ı H.pylori ile ilişkilidir. Epidemik tiptir, sıklıkla inflamasyon zemininde gelişmektedir. Gastrik atrofi ve intestinal metaplazi beraberinde eşlik etmektedir. Ayrıca bu tipte Her-2 ve Her- 3 overexpresyonu daha sıktır.

Diffüz tip: Ailesel geçiş önemli olup genç yaşta daha sık olarak görülmektedir. Genelde kötü seyirlidir. Endemik tiptir. A kan grubu ile daha çok ilişkilidir. Genetik bozuklarından FGF anormallikleri, E-Kaderin mutasyonu sıktır. E-kaderin hücresel yapışmayı sağlar, bu tümörlerde hücresel yapışma defektiftir bu nedenle submukozada kolayca yayılıp linitisplastika görünümünü yapabilmektedir. En iyi tipi polipoid en kötü tipi infiltratif tiptir.

Klinik Metastaz yerleri: Genellikle %40 oranında karaciğer metastaz yapar bunun dışında supraklavikular LAP (Wirchow nodu ), sol aksiler LAP (Irish nodu ), umbilikus ta nodül (Sister-Mary Joseph ), batın içine dökülme yoluyla over metastaz (Krukenberg), erkekte rektal tutulum (Blummer shelf) gibi isimlendirilen özel metastaz yerleri mevcuttur.

Paraneoplastik sendromlar : Akantozis nigricans (%55 vaka mide ca ile ilişkili), polimiyozit, dermatomyozit, demans, pemfigoid, serebellar ataksi, venöztromboz, ektopik Cushing, Leser-trelat bulgusu (akut başlangıçlı seboreik keratoz) gözlenebilir.

Evreleme: Standart evrelemede toraks ve batın tomografisi kullanılmaktadır. PET henüz standart evreleme tetkiki değildir. EUS ise bileşke tümörlerinde ve özefagus tümörlerinde daha başarılıdır. Yeni evrelemeye göreT4serozainvazyonu (a) ve çevre doku (b) invazyonu olarak tanımlanmıştır. T4a rezektabl, T4b inoperabldır.

N1: 1-2 lenf nodu tutulumu

N2: 3-6 lenf nodu tutulumu

N3: >6 lenf nodu tutulumu

CERRAHİ TEDAVİ:

İdeal mide cerrahisi midenin en az 3-4 cm cerrahi marjin ve en az 15 lenf nodu çıkarılmasıdır. Total gastrektomi subtotalden üstün değildir. Lenf nodu tutlumu olmayan erken evre mide ca da cerrahi ile sağkalım %75-80. Evre IIIde ise 5 yıllık sağkalım%25den daha azdır. Cerrahi sonrası hastalara B12 vitamini desteği planlanmalıdır.

D1 diseksiyonda sadece perigastrik lenfler (1-6 nolu) çıkarılmaktadır. D2 diseksiyonda ise 1-11 nolu) tüm lenf nodlarının titizlikle çıkartılması, splenektomi (modifiye tipte yok), omentektomi ve çölyak lenf nodu diseksiyonunu içerir. Randomize çalışmalarda her iki diseksiyon tipinin sağkalım açısından birbirine üstünlüğü olmadığı gösterilmiştir. Ancak Alman çalışmasının 15 yıllık takip sonuçlarına göre lokal nüks ve kanser ilişkili ölüm açısından D2 diseksiyon daha iyi bulunmuştur. Bu sonuçlarla D2 diseksiyonun standart olabileceği düşünülmektedir.

Prognostik faktörler: Kötü prognostik risk faktörleri arasında; ileri yaş, erkek cinsiyet, kilo kaybı, diffüz tip, dört ve üstü lenf tutulumu, serozal tutulum, cerrahi sınır pozitifliği sayılabilir. Prognozu belirleyen en önemli faktörler evre, invazyon ve lenf nodu tutulumudur. Yüksek gradeli, anaploid tümör oluşu kötü prognostiktir. CEA %40-50 hastada yükselirken CA19-9 ve AFP ise %30 hastada yükselebilmektedir.

Erken mide ca: Tümör mukoza veya submukoza ile sınırlıdır. Lenf nodu pozitifliği eşlik etse de tedavi olarak sadece cerrahi önerilir.

MİDE KANSERİNDE ADJUVAN TEDAVİ

Bilindiği üzere Evre 1 Mide kanserinin 5 yıllık sağkalımları %70-75 iken Evre 2 mide kanserli olgularda bu rakam % 35 kadar düşmektedir. Bu sebeble adjuvan tedavi arayışı ile çalışmalar düzenlenmiştir.

ADJUVAN KEMORADYOTERAPİ ÇALIŞMALARI

Adjuvan RT gündeme gelmesinde en önemli faktör nükslerin çoğunun loko-regionel olmasından kaynaklanmaktadır. Yapılan üç randomize çalışma postoperatif kemoradyoterapinin sadece cerrahiye üstün olduğunu göstermiştir:

Intergroup Çalışması (Mac Donalds): Adjuvan kemoterapinin ilk olumlu etkisi 2001 yılında McDonaldsın çalışması ile gösterilmiştir. Bu faz III randomize çalışmada evre 1-3 özefago-gastrik ve gastrik tümörlü hastaları sadece cerrahi veya cerrahi sonrası FU/LV bazlı bolus kemoterapi sonrasında KRT şeklinde tedavi protokolüne randomize edilmiş. Çalışmanın 5 yıllık genel sağkalımları KT + KRT alan grup da %43 iken sadece cerrahi yapılan grup da %28 olarak bildirilmiştir. Deneysel kolda tedaviye bağlı toksisite daha fazla idi. Bu çalışmada en çok eleştirilen kısım ise cerrahi yapılan hastaların sadece %10 hastada D2 Lenf nodu disseksiyonu yapılmış olması; ayrıca D1 disseksiyon %54 olguda tam manada yapılamamış olmasıdır. Yapılan yetersiz cerrahinin sağkalım farkına sebep olabileceği düşünülmektedir.

Her-2 overexpresyonunun mide kanserli olguların %7-22 sinde mevcut olması sebebiyle bu çalışma güncel olarak Her -2 expresyonuna göre yeniden değerlendirildiğinde HER 2 pozitifliği olan olgularda radyoterapi direnci tespit edilmiştir.

CALGB 80101çalışması: Intergroup çalışmasına karşılık ( Bolus FU ve KRT ) post operatif KRT öncesi ve sonrası ECF rejiminin etkisini araştırıldığı bu çalışmada (5-FU yerine ECF) genel sağkalım birincil sonlamın noktası olarak kabul edilmiştir. Bu çalışmada ECF rejiminin 5FU rejimine göre bir üstünlüğü gösterilememiştir. Ayrıca çalışmanın gücü non-inferior diyebilecek kadar değildir.

ARTIST çalışması: Post operatif mide kanserli hastalarda KT + KRT ile sadece KT karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada kemoterapi ajanı olarak sisplatin-kapesitabine kullanılmıştır. Radyoterapi eklemenin tedaviye ek katkısı değerlendirilmiştir. Her iki kolda hastalıksız sağkalım eşit bulundu. Alt grup analizinde lenf nodu pozitif hastalarda KT+KRT de DFS farkı mevcuttu.

NEOADJUVAN / PERİOPERATİF KEMOTERAPİ ÇALIŞMALARI

Neoadjuvan kemoterapi lokal ileri mide tümörlerinde küçülme sağlayarak küratif cerrahi şansını arttırmak öncelikli yaklaşımdır. Bilinen üç randomize çalışma özetlenecektir.

MAGIC Çalışması: 503 operabl mide, distal özefagus ve bileşke tümörlerini içeren hasta sadece cerrahi ile cerrahi öncesi ve sonrası ECF tedavisi ile karşılaştırılmıştır. Çalışmanın sonlanım noktası olarak tanımlanan genel sağkalım ve progresyona geçen sürede cerrahiye kemoterapi eklemenin sonuçlara istatistiksel bir fark kattığı gözlendi. Bu çalışmada 5 yıllık sağ kalım oranları sadece cerrahi için %23 ECF kemoterapisinin eklenmesi % 36 olarak bulundu.

FRANSA FNLCC/FFCD: Fransız çalışmasında tek başına cerrahi ile neoadjuvan sisplatin + 5FU kemoterapisi sonrası cerrahi ardından postoperatif kemoterapi karşılaştırıldı. Neoadjuvan tedavi alan grupta R0 rezeksiyon daha fazla uygulanmıştı. Bu çalışmanın 5 yıllık hastalıksız sağkalım sonuçları sırası ile %19-34, 5 yıllık genel sağkalım sonuçları sırası ile %24-38 olarak bulunmuştur.

EORTC 40954 çalışması: MAGİC ve Fransa çalışmasına göre bu çalışmada Cisplatin – 5 FU neoadjuvan KT ile yalnıza cerrahi karşılaştırıldı. Çalışma yavaş hasta alımı nedeniyle 144 hasta alınınca erken kapatılmıştır. Neoadjuvan kemoterapi alan grubta daha belirgin bir R0 rezeksiyon olmasına rağmen neoadjuvan kt alan ve almayan arasında sağ kalım farkı izlenmedi.

ADJUVAN KEMOTERAPİ

Adjuvan tedavilerde iki büyük çalışma olarak Japon S-1 çalışması ve CLASSIC çalışması mevcuttur.

Japon S-1 çalışması: Opere olan mide kanserli hastaların bir grubuna S-1 ( tegafur, gimeracil ve oteracil ) diğer grubuna placebo verilmiştir. 5 yıllık genel sağkalımlara bakıldığında %72 – 61 adjuvan S1 alan grup lehine bulunmuştur. Bu yanıtlar daha önceki çalışmalardaki MAGİC ve INT0116 göre daha iyiydi.

CLASSIC çalışması: Adjuvan capesitabine ve oxaliplatinin değerlendirildiği çalışmada 1035 evre 2,3a ve 3b opere mide kanserli olgular D2 diseksiyon sonrası tek başına cerrahi veya capesitabine ve oxaliplatin grubuna randomize edilmiştir. 3 yıllık hastalıksız sağkalım kemoterapi alan grubta %74 iken sadece cerrahi olan grup %59; 5 yıllık genel sağkalım sonuçları ise %78e %69 idi.

NEOADJUVAN KRT

Alman POET çalışması : Özefago-gastrik junction tümörleri kapsamaktaydı. Çalışmada peri operatif KRT (sisplatin–etoposid) ile perioperatif KT (PLF) karşılaştırıldı. Bu çalışmada kemoradyoterapi lehine bir fayda söz konusu iken istatiksel bir farklılık saptanmadı.

Özetle Adjuvan Tedavi:

Evre 0: mukoza sınırlı hastalık. Cerrahi yeterli 5 yıllık sağkalım>%90

Evre IB (T2N0 veya T1,N1) –II: Opere Mide kanserinin standart tedavisi post operatif kemoradyoterapidir. (Inter grup 0116 çalışmasına göre bir kür fu-fa sonrası RT+FU-->2 kür fu-fa ). Perioperatif kemoterapi düşünülüyorsa tümör en az T2 olmalıdır.

Evre III : Postoperatif kemoradyoterapi veya perioperatif polikemoterapi önerilmektedir. Perioperatif tedavi özellikle bulky tümor ve nodal yük varsa düşünülmelidir.

Adjuvan tedavi alanların takibinde postoperatif üç ayda bir fizik muayene ve laboratuvar tekikleri (±CEA, KCFT) ilk 2-3 yılda yapılmalıdır. Rutin görüntüleme önerilmemektedir. Subtotal gastrektomi yapılmışsa yıllık endoskopi gereklidir (yıllık %1-2 oranında 2. mide tm)

METASTATİK HASTALIKTA TEDAVİ

Metastatik hastalık kürabl hastalık olmadığından bu hastalarda tedavinin temel amacı semptomların palyasyonu ve sağkalımı uzatmaktır. Bu süreçte hem sistemik hem de lokal terapiler yapılabilmektedir.

1. KEMOTERAPİ

Sistemik tedavi için 1970 den bu yana birçok kemoterapatik ajan (sisplatin, 5-FU, mitomicin, metotreksat, vindesin ve bleomisin gibi) test edilmiştir. İlk çalışmalarda kemoterapi ile destek tedaviler karşılaştırılmış; median sağkalımlar 7 ay vs 4 ay arasında bulunmuştur. Meta-analize göre kombine tedavi tek ajandan daha iyi bir sağkalıma sahiptir. Destek tedavi ile 4 ay, 5- Fu monoterapisi ile 7 ay ve (ECF) kombinasyon terapisi ile 7-9 aylık sağkalımlar elde edilmiştir. Yanıt oranları tek ajanla %10-30 arasında iken kombinasyon tedavileri bu oran artmaktadır.

İlk çalışmalarda FAMTX (fu, adria, mtx) ve FAM (fu, adria, mitomisin) karşılaştırmıştır ancak bu randomize bir çalışma olmayıp ayrıca pankreas kanserleri de içermektedir. Bu çalışmalarda yanıt oranları %58 civarında bulunmuştur. Daha sonraki yıllarda ileri evre mide kanserli 128 hastada yapılan bir çalışmada ECF ile %71e varan yanıt oranı bildirilmiştir. ECFnin yan etkileri alopesi ve bulantı iken FAM protokollerinde ise daha çok hematolojik toksisite ve enfeksiyon gözlenmektedir.

5-FU bazlı kemoterapinin yerine kapesitabine kullanımı ile ilgili yapılan ML 17032 çalışmasında 1. Basamakta metastatik mide kanserli CF ile CX karşılaştırılmış ve deneysel kol noninferior bulunmuştur.

Yeni ajanlardan taxanların gelişimi ile mide kanseri tedavisinde yer bulmaya başlamıştır. Paklitaksel ile yapılan değişik çalışmalarda iki haftalık veya 3 haftalık şemalar denenmiş ve hematolojik toksisitenin çok olması nedeniyle tedavi protokollerinde beklenilen yeri bulamamıştır.

TAX 325 çalışması: metastatik mide kanserinde CF kemoterapisine dosetaksel ajanın eklenip eklenmemesi karşılaştırılmıştır. Yanıt oranları daha iyi olmamakla beraber hem TTP da hem de sağkalım (8.6- 9.2 ay) istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Yan etkilerinde nötropeni riski %20 üzeri olması sebebiyle profilaktik GCSF önerilmiştir.

Oxaliplatinin gelişimi ile mide kanserinde sisplatinin yerine uygulanma çalışmaları hızlanmıştır. Buna en güzel örnek ise REAL -2 çalışmasıdır.

REAL-2 çalışması: metastatik 1. basamak mide kanserli hastalarda ECF kontrol kolu olmak üzere 4 kol kıyaslanmıştır. Burada epiriubisin ajanı sabit kalmış sisplatin - oxaliplatin ile 5FU – kapesitabin ajanları yer değiştirmiştir. Amaç bu ajanların birbirlerinin yerine kullanabilmektir. ECF, ECX, EOF, EOX sağkalımları sırasıyla 9.9, 9,9, 9.3 ve 11.2 ay olarak bulunmuştur. Bu çalışmanın EOX ve ECF kolları karşılaştırıldığında oxaliplatinin sisplatin yerine kullanılabilir olduğu gösterilmiştir. EOX (epi 50 mg/m2, oxali 130 mg/m2 1 gün ve Kapesitabin 625 mg/m2 2x1 21 gün) ECF kadar etkin ve daha az toksiktir. Genel sağkalım olarak EOX kolu en iyi sonuçlara sahiptir.

Metastatik mide kanserli hastalarda TAX 325 ve REAL 2 çalışmaları sonucunda platin-FU bazlı tedavinin temel olduğu ve üçlü tedavi kaldırabilecek hastalara antrasiklin / taxan tedavisinin eklenebileceği gösterilmiştir.

Japonlar metastatik mide kanserli 685 olguda 1. Basamakta S1+oxaliplatin ile S1 + cisplatin noninferiorty çalışmasında, PFS oranları non-inferior ve oxaliplatin lehine bu tedavi daha az toksik bulunmuştur.

İrinotekan bazlı bir Fransız çalışmasında tek başına 5-FU ile Cis-5-FU ve FOLFİRİ mide kanserli olgularda karşılaştırılmış ve yanıt oranlarının FOLFİRİ kolunda daha olduğu gözlenmiştir. Yine FOLFİRİ kolunda hem median PFS hem de median OS istatiksel olarak daha anlamlı bulunmuştur. Sık kullanılan bazı kemoterapi rejimleri Tablo 1de özetlenmiştir.

Tablo 1: Mide kanserinde kullanılan bazı kemoterapi protokolleri:  

ECF:

ECX:

CF:

CX:

DCF

Epi50mg/m2, D1/3hf, 8kür

Epi50mg/2, D1/3hf,8kür

sis100 mg/m2,D1

sis80mg/m2,D1

Sis75 mg/m2,D1

sis 60 mg/m2, D1/3hf, 8kür

Sis 60mg/m2 D1/3hf, 8kür

5FU 1000mg/m2

1-5 gün/4hf

Kapesitabin 1000mg/m2, BID

1-14gün/3hf

Dosetaxel 75mg/m2, D1

FU200mg/m2/gün sürekli 6 ay

Kapesitabin625mg/m2

BID 6 ay

5FU 750mg/m2/günD1-5

+G-CSF

2. HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER

EGFR hedefli tedaviler

Özefagogastrik kanserli olguların %7-22sinde HER -2 overexpresyonu mevcut olup özellik intestinal tipte ve bileşke tümörlerinde daha fazladır. Özefagogastrik bileşke kanserlerinin %30inde, mide tümörlerinin %20sinde Her2+ bulunuyor.

TOGA çalışması: HER- 2 pozitif metastatik hasta grubunda, trastuzumabın etkinliği değerlendirilmiştir. Her2 pozitif bileşke veya mide tümörlerinde hastada CF +herceptin ile sadece CF (fu 800mg/m2 1-5 gün veya kapasitabin 1000 mg/m2 BID+ sisplatin 80 mg/m2, D1 /3hf) kolu karşılaştırıldı. 6 kür sonrası deneysel kolda herceptin 3hfda bir progresyona kadar devam edildi. Çalışmanın genel sağkalım sonuçları sıra ile 13.8 ay karlı 11.1 aydı. IHK 2+ ve 3+ olup FISH+ olan olgularda tedavi etkili bulunmuş. Bu çalışma ile metastatik mide kanserinde HER -2 pozitif hastalarda trastuzumab yerini almıştır.

EGFR over-expresyonu mide kanserlerinin %27-64ünde görülmektedir. EGFR reseptörüne karşı geliştirilen hedefe yönelik bir ajan olan cetuximab ile yapılan EXPAND çalışmasında sisplatin+kapesitabine setuximab eklenip eklenmemesi araştırılmış katkı saptanmamıştır. Ayrıca toksisiteyi artırdığı gözlenmiştir.

REAL-3 çalışmas ı: Yine aynı reseptöre geliştirilen bir ajan olan panitumumabın değerlendirildiği EOCa panitumumab eklenip eklenmemesi araştırıldı ve sağkalımı bilakis kötüleştirdiği gözlendi.

VEGF hedefli tedaviler

Anjiyogeneze yönelik anti-anjiyojenik ajan bevacizumab ile yapılan AVAGAST çalışmasında mide ve bileşke tümörlerinde CX kemoterapisine bevacizumab eklenmesi ile PFS farkı varken OS farkı saptanmamıştır.

Metastatik salvage tedaviler: Metastatik hastalıkta salvage kemoterapiler için ramucirumab, irinotekan ±sisp/fu, taxanlar (dosetaxel %20 yanıt), mitomisin gibi değişik ajanlar kullanılmaktadır. Platin-floropirimidin bazlı tedavi ile nüksetmiş hastalıkta hem irinotekanın hem de taxanın BSCye üstünlüğü gösterilmiştir.

GRANITE-1 çalışması: Everolimus: Metastatik mide kanserli hastalıkta bir veya ikinci basamak kemoterapi sonrası progrese olan hastalar everolimus ile plasebo karşılaştırıldı. Bu çalışmada genel sağkalım farkı bulunamadı.

RAINBOW çalışması: VEGFR 2 inhibitörü olan ramicurimabın metastatik platin + 5 FU kemoterapisi sonrası progrese olan hastalarda ikinci basamakta yapılan çalışmasıdır. Paklitaksel + ramicirumab ile tek ajan paklitaksel karşılaştırılmıştır. Genel sağkalım üzerine deneysel kolu destekleyen üç aylık bir fark gösterilmiştir.

REGARD çalışması: birinci basamak kemoterapi (platin-fu bazlı) sonrası progrese olan hastalar 2. Basamakta ramucirumab ile plasebo kollarına randomize edilmiş. Bu çalışmada genel sağkalım farkı tespit edilmiştir (5.2ay vs 3.8 ay).

Apatinib VEGF-2ye karşı yüksek selektif bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Metastatik mide kanserli hastalarda üçüncü basamak tedavisi olarak plasebo ile apatinib 850mg karşılaştırıldı. Genel sağkalımda yaklaşık iki ay apatinib lehine bir fark tespit edildi.

3. MİDE KANSERİNDE İMMÜNOTERAPİ

Adoptif hücre tedavileri: Tümör spesifik T hücrelerin hastadan alınıp bazı ajanlarla etkilerinin artırılırak hastaya tekrar transferine adoptif hücre tedavileri denilmektedir. Doğal öldürücü hücreleri (NK-naturel killer), lenfokinle aktive olmuş NK hücreleri, sitokinle aktive edilmiş NK hücreleri gibi birçok çeşit hücre tipi bu tedavilerde kullanılmaktadır.

TIL ler (tümörü infiltre etmiş T hücreleri) hastaların kanser dokusundan izole edilmektedir. Bunlar mide kanseri tedavisinde kullanılmışlardır. Kono ve arkadaşlarının çalışmasında kemoterapiye ile beraber tümör ilişkili lenfositlerin verilmesi tek başına kemoterapi ile karşılaştırılmıştır. Sağkalım 8.3 aya 11.5 ay deneysel kol lehine bulunmuştur.

Sitokinle uyarılmış NK hücreleri hızlı çoğalma gücüne ve güçlü bir anti-tümör aktiviteye sahiptirler ve bazı klinik çalışmalarda kemoterapiye bunların eklenmesi ile sağkalım avantajı elde edildiği gösterilmiştir.

Kanser Aşıları: Tümörün kendi antijenik yapısının antijen presente eden hücrelere yani dendritik hücrelere tanıtılmasıdır. Bu sayede naive ve memory T hücreleri aktive olmaktadır. Normalde tümör dokusunun etrafında immatür dendritik hücreler yerleşmiş durumda olup tümörden aldıkları antijenik oligopeptidleri MHC 1 ile sitotoksik T hücrelerine MHC 2 ile de helper T hücrelerine tanıtmaktır. Bu olayları invitro sağlamak mümkündür. Gastrik tümörlerde hem protein yapıda hem de peptid yapıda birçok antijen immun sistemi aktive etmek için kullanılmıştır.

MAGE-3 ilk kez melanomda saptanmış bir tümör antijenidir. Bu peptidin gastrik kanserde MHC 1 aracılı sitotoksik T hücrelerini aktivasyonuna yol açtığı bilinmektedir. Bu peptide karşı geliştirilen aşı çalışmaları sürmektedir.

HER2/neu over-expresyonu olan mide kanserli olgularda hem HER2/neu hedefli dendritik hücre tedavisi ve aşı tedavi çalışmaları sürmektedir.

Ayrıca VEGFR 1 ve VEGFR 2 peptidlerin S1+Sisplatin kemoterapisine eklenmesinin tek başına kemoterapiye karşı parsiyel yanıtta ve genel sağkalımda daha üstün olduğu gösterilmiştir.

İmmun Yanıtı Artırıcı Tedavi Yaklaşımları:

Tümör çevresinde immün sistemi baskılayan hem NK hücrelerini hem de sitotoksik ve helper T hücrelerin aktivasyonu inhibe eden T reg hücreleri mevcuttur. H. Pilori enfeksiyonuna bağlı gastriti olan hastalarda Treg hücrelerin inflamasyon bölgesinde artmış olduğu bilinmektedir. Ayrıca Mezenkimal veya kemik iliği kök hücrelerinin (BM-MSC) kronik H. Pilori enfeksiyon bölgesindeki varlığı immunsupresif bir ortam yarattığı hayvan modellerinde gösterilmiştir. Hem Treg hem de bu BM-MSC hücrelerin inhibisyonu gelecekteki immunterapide yeni tedavi yaklaşımları olacaktır.

Gelecekteki İmmun tedavi Modaliteleri

DNA mikroarray technolojisi geliştikçe kişiye özel yeni biomarker tespiti söz konusu olacaktır. Tümör dokusuna ait gen expresyon profilinin kanser hastalarında TİL ve periferik kan çalışmalarında tedavi yanıtını arttırdığı gösterilmiştir. Böylece gen expresyon profilleri ile immun sistemin aktivasyonu ve yanıtını gözlemek mümkündür.

Yeniden Yapılandırılmış İmmün Hücrelerle Tedavi

Tümöre ait antijenleri belirleyip bu antijenik yapıya yönelik bir şimerik antijen reseptörü oluşturmak. CAR denilen bu yapıyı T hücrelerine transfekte edip hastaya verme işlemi şuanda tedaviye dirençli hematolojik malignitelerde kullanılan tedavi yöntemlerindendir.

Mide kanserinde devam etmekte olan klinik çalışmalar

FAZ III çalışmalar:

Perjeta (Pertuzumab) in Combination With Herceptin (Trastuzumab) and Chemotherapy in Patients With HER2-Positive Metastatic Gastroesophageal Junction or Gastric Cancer .

Herceptin (Trastuzumab) and Cisplatin/Capecitabine Chemotherapy for HER2-Positive Metastatic Gastric or Gastro-Esophageal Junction Cancer

A Study of Pembrolizumab (MK-3475) Versus Paclitaxel for Participants With Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma That Progressed After Therapy With Platinum and Fluoropyrimidine (MK-3475-061/KEYNOTE-061)

Trastuzumab Emtansine Versus Taxane in Patients With Advanced Gastric Cancer

A Study of Ramucirumab (LY3009806) in Combination With Capecitabine and Cisplatin in Participants With Stomach Cancer (RAINFALL)

Study of Pembrolizumab (MK-3475) as First-Line Monotherapy and Combination Therapy for Treatment of Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (MK-3475-062/KEYNOTE-062)

FAZ II çalışmalar:

Immunotherapy Using Tumor Infiltrating Lymphocytes for Patients With Metastatic Cancer

Trastuzumab Emtansine And Capecitabine in Patients With Breast Cancer Or Gastric Cancer


Panitumumab, Combination Chemotherapy, and Radiation Therapy Before Surgery in Treating Patients With Advanced Esophageal or Gastroesophagea Junction Cancer

A Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Recurrent or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (MK-3475-059/KEYNOTE-059)

Phase II Study of Metastatic Cancer That Expresses NY-ESO-1 Using Lymphodepleting Conditioning Followed by Infusion of Anti-NYESO-1 Murine TCR-Gene Engineered Lymphocytes

A Phase 1b/2 Study of MEDI4736 With Tremelimumab, MEDI4736 or Tremelimumab Monotherapy in Gastric or GEJ Adenocarcinoma

Kaynaklar:

1. You WC, Blot WJ, Li JY, et al. Precancerous gastric lesions in a population at high risk of stomach cancer. CancerRes 1993; 53:1317.

2. Tsugane S, Sasazuki S. Diet and the risk of gastric cancer: review of epidemiological evidence. Gastric Cancer 2007; 10:75.

3. Peleteiro B, Lopes C, Figueiredo C, Lunet N. Salt in take and gastric cancer risk according to Helicobacter pylori infection, smoking, tumour site and histological type. Br J Cancer 2011; 104:198.

4. Lee JH, Choi MG, Min BH, et al. Predictive factors for lymph node metastasis in patients with poorly differentiated early gastric cancer. Br J Surg 2012; 99:1688.

5. Oba K, Paoletti X, Alberts S, et al. Disease-free survival as a surrogate for overall survival in adjuvant trials of gastric cancer: a meta-analysis. J NatlCancerInst 2013; 105:1600.

6. Dai Q, Jiang L, Lin RJ, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus chemotherapy for gastric cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. J SurgOncol 2015; 111:277.

7. Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database SystRev 2010; :CD004064.

8. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014; 513:202.

9. Koopman T, Smits MM, Louwen M, et al. HER2 positivity in gastric and esophageal adenocarcinoma: clinicopathological analysis and comparison. J CancerResClinOncol 2015; 141:1343

10. Kang JH, Lee SI, Lim do H, et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J ClinOncol 2012; 30:1513.

11. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366:2443.

12. Satoko Matsueda, David Y Graham, Immunotherapy in gastric cancer World J Gastroenterol. 2014 February 21; 20(7): 1657–1666. Publishedonline 2014 February 21.doi: 10.3748/wjg.v20.i7.1657

13. Alexander G. Raufi, Samuel J. Klempner, Immunotherapy for advanced gastric and esophageal cancer: preclinical rationale and ongoing clinical investigations ; J GastrointestOncol. 2015 October; 6(5): 561–569. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2015.037

14. Kono K, Takahashi A, Ichihara F, et al. Prognostic significance of adoptive immunotherapy with tumor-associated lymphocytes in patients with advanced gastric cancer: a randomized trial. Clin Cancer Res. 2002;8:1767-1771

15.Jiang J, Xu N, Wu C, et al. Treatment of advanced gastric cancer by chemotherapy combined with autologous cytokine-induced killer cells. Anticancer Res. 2006;26:2237-2242.