Özefagus Kanseri

Doç Dr Nedim Turan

Son güncellenme tarihi: 1.12.2015

ÖZEFAGUS KANSERİ

GİRİŞ : Özefagus kanserlerinin büyük çoğunluğunu skuamoz hücreli karsinom (SCC) ve adenokarsinom (ADC) oluşturur. SCCnin insidansı gittikçe azalmaya devam ederken, Barret özefagusu zemininden gelişen ADC insidansı ise dramatik olarak artmaya devam etmektedir. Eğer insidans artışı anatomik bölgeye göre kategorize edilirse, en fazla artış mide kardiyasında ve özefago-gastrik bileşkede (ÖGB) görülür.

EPİDEMİYOLOJİ: Tüm dünyada, 2012 yılında, yaklaşık 455.000 kişinin yeni özefagus kanseri tanısı aldığı ve bunlardan 400.000 vakanın öldüğü hesaplanmıştır. İnsidiansı coğrafik bölgelere çok değişir. Öyle ki, insidansı en yüksek bölge en düşük bölgenin yaklaşık 16 katı kadardır. Doğu Asya (İran, Çin vs) ve güney Afrikada insidans en yüksek iken, orta Amerikada insidans en düşüktür.

Son üç dekad hariç, SCC her zaman en sık görülen özefagus kanseri olmuştur. Ancak son üç dekadda ÖGB başta olmak üzere özefagusda ve mide kardiyasında gittikçe artan oranda ADC görülmeye başlanmıştır. ADC insidansındaki bu artış ilk önce batılı ülkelerde görülmüş olsa da sonradan bazı Asya ülkelerinde de benzer eğilim gözlenmeye başlamıştır. Aslında ADC insidansındaki artış, kadınlarla karşılaştılırdığında erkeklerde sekiz kat daha fazla gerçekleşmiştir. Benzer şekilde, beyazlarda siyahlara oranla 5 kat daha fazla ADC artışı olmuştur.

İnsidansın yüksek olduğu bölgelerdeki özefagus kanserlerinin %90nı SCCdir. Net olmamakla birlikte daha ziyade kötü nütrisyonel beslenme, düşük meyve/sebze tüketimi ve sıcak tüketme alışkanlığı etyolojik olarak suçlanırken, insidansın düşük olduğu Batı ve Amerikada ise vakaların %90nında alkol ve sigara suçlanır. Alkol ve sigara tüketiminin artmaya devam ettiği Taiwan gibi belli başlı Asya ülkeleri hariç, tüm Dünyada alkol ve sigara tüketimi azaldığı için SCC insidansı da istikrarlı bir şekilde düşmeye devam etmektedir. Öte yandan, özefagus kanserlerinin diğer majör alt tipi olan ADC ise, muhtemelen artan obezite nedeniyle istikrarlı bir şekilde artmaktadır. Eğer anatomik bölgeye göre insidanstaki değişime bakılırsa, özefago-gastrik bileşke ve mide kardiyasından kaynaklanan kanserlerin insidansı en fazla artmaktadır.

ETİYOLOJİ:

Herediter faktörler: Özellikle Çin gibi SCC insidansının yüksek olduğu bölgelerde ailesel özefagus kanserleri bildirilmiştir. Hatta ailesel Barret özefagusu vakaları bile bildirilmiştir. Aslında bu vaka serileri, yaygın bir çevresel faktöre maruziyetin bir sonucu mu yoksa gerçekten ailesel genetik bir faktörün sonucu mu bilinmiyor. Ailesel özefagus kanserleri ile ilgili olarak İsveçte ve Birleşik devletlerde yapılan çalışmalar da hereditenin rolü ile ilgili çelişkili sonuçlar nedeniyle günümüzde özefagus kanserlerinde hereditenin rolü tartışmalıdır.

Skuamoz hücreli karsinom: Birleşik devletlerde yapılan birçok çalışmada sigara ve alkolün SCC alt tipi ile %90 vakada ilişkili olduğu gösterilmiş olsa da dünyanın diğer bölgelerindeki risk faktörlerinin önemli oranda farklı olduğu da bilinmektedir. Aslında, dünya genelinde insidansın farklı olması da farklı etyolojik etkenlerin varlığın desteklemektedir. Özefagial SCC etyopatogenezinde rol alan bazı önemli faktörlere kısaca bakacak olursak;

1) Sigara ve alkol: Tüm dünyada özefagial SCC gelişiminde en önemli risk faktörüdür. Aslında alkol ve sigara tüm baş-boyun kanserleri ve akciğer kanserlerinin gelişmesinde de en önemli risk faktörlerinden birisidir.

2) Diyet faktörü: Bu konuda en fazla suçlanan ajanlar; aflatoksin ve nitrozüre bileşikleridir. Ancak sıcak içecek tüketim alışkanlığı, fazla kırmızı et tüketimi ve selenyum veya çinko eksikliği de bu konuda suçlanmıştır.

3) Eşlik eden özefagial hastalıklar: Akalazya veya koroziv striktür varlığının da özefagus kanseri sıklığını artırdığı gösterilmiştir.

4) Gastrektomi: Geçirilmiş parsiyel gastrektominin SCC riskini artırdığı gösterilmiştir.

5) Atrofik gastrit: Atrofik gastritin kendisi veya gastrik atrofiye neden olan her durum artmış SCC riski yaratırken, ADC gelişme riskini artırmaz.

6) HPV infeksiyonu: Belli başlı infeksiyonların SCC gelişiminde rolü olduğu gösterilmiştir. Bu infeksiyonların başında HPV (öz. tip-16 ve tip-18) infeksiyonu gelir. Çok sayıda çalışmada HPV ile özefagial SCC ilişkisi sorgulanmış olsa da bu ilişkiyi destekleyenler kadar karşı çıkanlar da yok değildir. HPV ile özefagus SCC ilişkisini destekleyen çalışmaların iki temel argümanından biri özefagial SCC gelişen hastalarda HPVye ait DNAnın (HPV-DNA) birçok çalışmada dokümante edilmiş olması, diğeri ise HPV ile ilişkisi net olarak dokumante edilmiş bir kanser olan orofarinks ile özefagusun yakın komşuluğu ve bu iki organdaki SCC vakalarındaki histolojik benzerliklerdir. Özefagial SCC ile HPV ilişkisine karşı olan argümanlar ise, özefagus SCC vakalarında tespit edilen HPV-DNA oranlarının çalışmalar arasında çok farklılık göstermesi (%0 ile %100 arasında değişir) ve HPV alt tiplerinin de çalışmalar arasında çok farklılık göstermesidir.

7) Tylosis: Tylosis, ellerde ve ayaklarda hiperkeratoz ve artmış özefagial SCC ile ilişkili bir hastalıktır. Howell-Evans sendromu olarak da adlandırılan herediter Tylosis formunda, net olarak artmış özefagial SCC riski dokümante edildiği için, bu hastalara 30 yaşından itibaren endoskopik tarama önerilir.

8) Bifosfonatlar: Bifosfonat ilişkili eroziv gastrit spesmenlerinde alendronat benzeri kristal yapıların tespit edimesi ve tedavi sonrası benzer yapıların varlığının devam etmesi nedeniyle oral bifosfonatlar özefagial SCC ve ADC ile ilişkilendirilmiştir. FDA, bu gözlemleri baz alarak Barret özefaguslu hastalarda bu ilaçların kullanılmaması gerektiğini deklare etmiştir. Ancak, birleşik krallıkta yapılan toplum kökenli büyük bir çalışmada bu ilişki doğrulanamıştır.

9) Üst solunum yollarında veya üst gastrointestinal sistemde kanser öyküsü: Birçok çalışmada baş-boyun SCC, akciğer SCC ve özefagus SCC arasında gerek senkron gerekse metakron bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Aslında bu ilişki, sigara ve alkol gibi benzer ortak risk faktörlerine maruziyetin muhtemelen bir göstergesidir.

10) Kötü ağız hijyeni: Birkaç çalışmada, özellikle de alkol ve sigara tüketiminin yüksek olduğu İran ve Çin gibi bölgelerde kötü ağız bakımı ile özefagial SCC arasında bir ilişki olduğu gösterilmiş olsa da diğer bazı çalışmalarda bu etki gösterilememiştir.

Adenokarsinom:

Özefagial ADClar için birçok çalışmada bazı risk faktörleri tanımlanmış ve bu risk faktörlerinin tüm özefagial ADC vakalarının %80ninden sorumlu olduğu kabul edilir. Sigara, alkol, yüksek vücut kitle indeksi, düşük meyve ve sebze tüketimi ve gastro-özefagial reflü hastalığı (GÖRH) bu risk faktörlerine örnek verilebilir. Özefagial ADC etyopatogenezinde rol alan bazı önemli faktörlere kısaca bakacak olursak;

1) Gastro-özefagial reflü hastalığı: Hepsi değilse de özefagial ADCların büyük çoğunluğu gastro-özefagial reflünün neden olduğu Barret metaplazisi bölgesinden gelişirler. Aslında, özefagial ADC için bağımsız risk faktörü olarak tek başına kronik reflünün önemi tam olarak tanımlanamamıştır, zira özefagial ADC vakalarının %50sinde semptomatik reflü hikayesi bulunmaz. Öte yandan, toplum kökenli bir çalışmada reflü semptomlarının ADC ile ilişkisi net olarak dokümante edilmiş ve reflüsü ciddi olan alt grupta (>20 yıl) ise bu ilişki en yüksek çıkmıştır.

Yapılan bir meta-analiz göstermiş ki, haftada bir reflü semptomu olan birinde özefagial ADC riski yedi kat artar ve anti-reflü cerrahisi yapılsa bile bu risk artışı devam eder. Barret özefagusu gelişen hastalarda ise özefagial ADC riskinin normal popülasyona göre 30 kat arttığı gösterilmiştir. Öte yandan, mutlak sonuca bakıldığında ise, Barret metaplazisi varlığında bile özefagusta kanser gelişim riskinin düşük olduğu görülebilir. Zira bu amaçla yapılmış bir Danimarka çalışmasında Barret metaplazili hastaların sadece %0.1inde özefasgus kanseri gelişmiştir. Ayrıca, alt grup analizlerde displazi düzeyinin artmasının da kanser gelişme riskini arttığı da gösterilmiştir. Bu nedenle de Barret özefagusu varlığında displaziyi tespit için endoskopik takip önerilir.

2) Sigara: Özellikle de Barret özefagusu zemininde gelişenler başta olmak üzere sigara içmek özefagial ADC gelişme riskini artırır. İçilen sigara miktarı, ADC gelişme risk ile paralel olarak artar ve sigara kesildiğinde ise bu risk de azalır ama hiçbir zaman sigara içmemiş kişilerin düzeyine kadar düşmez.

3) Alkol: Bu konudaki çok sayıda çalışmaya rağmen alkol ile özefagial ADC gelişimi arasında, yoğun alkol tüketimi olsa bile, herhangi bir risk artışı gösterilememiştir.

4) Obezite: Obezite hem özefagial ADC için predispozan bir durum olan Barret özefagusu ile ilişkilendirilmiş hem de özefagus ve proksimal mide kaynaklı ADC riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Bu amaçla yapılmış bir meta-analiz göstermiştir ki, vücut kitle indeksinin (VKİ) 25-30 kg/m2 arasında olması özefagus ve proksimal mide kaynaklı ADC gelişme riskini 1.7 kat artırırken, VKİnin >30 kg/m2 olması bu riski 2.3 kat artırmaktadır. Aslında, obezite özefagial ADC ve Barret özefagusu için indirek bir risk yaratıyor olabilir, zira obezite özefagial ADC ve Barret özefagusu için zemin hazırlayan GÖRH için de mutlak (direk) risk artışı yaratır. Ancak genetik çalışmalardan çıkan sonuca bakılırsa, obezitenin özefagial ADC ve Barret özefagusu üzerindeki risk artışı reflüden bağımsız görünmektedir. Öte yandan obezitenin SCC gelişme riskini artırmadığı çok sayıda çalışmada gösterilmiştir.

5) Epidermal growth faktör polimorfizmi: Özelikle Barret özefaguslu hastalar başta olmak üzere, epidermal growth faktör (EGF) genine ait bazı polimorfizmlerin yüksek serum EGF düzeyi ile ilişkili olduğu ve bunun ise özefagial ADC için risk artışı sağladığı gösterilmiştir.

6) Helikobakter pilori (HP) infeksiyonu: HPnin, özefagustaki gastrik metaplazi alanlarında kolonize olabildiğinin gösterilmesi ile özefagial ADC patogenezinde HPnin rol alabileceği düşünülmüştür. Ancak yapılan birçok çalışmada, Barret özefagusundaki HP sıklığının ve dağılımının normal özefagustan farklı olmadığı gösterilmiştir. Tam tersine, bazı çalışma sonuçları ve bir meta-analize göre özefagusta HP bulunmamasının özefagial SCC için değil ama özefagial ADC ve Barret özefagusu gelişimi için bir risk olabileceği gösterilmiştir. Öte yandan mide kardiyasında inflamasyon ve intestinal metaplazi (kanser gelişimi için prekürsör lezyon) gelişimi ve dolayısı ile de mide-kardiyal ADC gelişiminde HP varlığının ciddi bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir.

7) Özefagial artmış asid maruziyeti: Zolinger-Ellison sendromu gibi hipersekretuar durumlar veya diğer reflüye zemin hazırlayan durumlar (alt özefagus sfinkterinin cerrahi myotomisi veya balon dilatasyonu veya skleroderma tutulumu gibi) özefagial kanser gelişimi için artmış risk ile ilişkili olabilir.

8) Alt özefagus sfinkter tonusunu düşüren ilaçlar: Alt özefagial sfinkterin gevşemesi teorik olarak reflüye ve nihai olarak da ADC gelişimine mantıksal bir zemin hazırlar. Bu ilişkiyi sorgulamak için yapılan çalışmalarda birçok ilaç (nitrogliserin, anti-kolinerjikler, beta agonistler, aminofilin ve benzodiazepinler) suçlanmıştır. Ancak bu çalışmaların sonuçları tutarlı olmadığı için, gerek bu tür ilaçların kanser yapıcı etkisi ile ilgili gerekse hangi ilaçların bu konuda suçlanacağı konusunda henüz bir konsensus bulunmamaktadır.

9) Kolesistektomi: Bu ilişki daha ziyade toplum tabanlı bir İsveç çalışmasına dayandırılır. Zira bu çalışmada kolesistekomi sonrası özefagial ADC riskinin 1.3 kat arttığı gösterilmiştir. Kolesistekomi sonrası bozulan anatomik yapı nedeni ile safra asitlerini de içeren duedonal sıvının özefagus mukozasına toksik etkisi ile oluştuğu iddia edilmiştir.

10) Non-steroid anti-inflamatuar ilaçların (NSAİD) koruyucu etkisi: Epidemiyolojik çalışmalara göre aspirin veya siklooksijenazı (COX) inhibe eden diğer NSAİDler Barret zemininden gelişenler başta olmak üzere özefagusta kanser gelişimine karşı koruyucu etki gösterebilirler. Hatta bu amaçla yapılan çalışmalarda, 10 yıldan uzun süreli kullanımın koruyucu etkisinin daha da yüksek olabildiği gösterilmiştir. Öte yandan en az bir çalışmada, COX inhibitörlerinin Barret özefaguslu hastalarda özefagus kanseri gelişimine karşı koruyucu etki göstermediğini de vurgulamak gerekir.

PATOLOJİ:

Skuamoz hücreli karsinom: Büyük çoğunluğu orta özefagusa yerleşir. Genelde yüzey epiteli dökülmüş polipoid lezyonlar veya plaklar şeklindedirler ve erken evre lezyonlar endoskopide kolayca gözden kaçabilir. Lugol doku boyası ile yapılan kromoendoskopi, erken evre lezyonların tanınmasında etkin olsa da klinik pratikte sık kullanılmamaktadır. Normal skuamoz epitel glikojen içeriği nedeniyle lugol ile boyanırken, tümör dokusu glikojen içermediği için lugol ile boyanmaz.

SCC, erkenden submukozaya invaze olur ve özefagus duvarı boyunca yayılır. Lenf nodu tutulumu çok hızlı ve erkenden gelişir, zira gastrointestinal sistemin diğer kısımlarından farklı olarak özefagus lenfatikleri lamina propriaya yerleşmiştir. İlerleyen dönemlerde bölgesel lenf nodlarına (çölyak vb) ve komşu organlara (trakea ve aorta) invaze olabilir ki, bu durumlarda massif kanamalara yol açabilir. Karaciğer, akciğer veya kemik metastazı vakaların %30unda gelişir.

Adenokarsinom: Barret özefaguslu hastalardaki tarama programları nedeniyle ADC gelişiminin erken evrelerine ait patogenez daha iyi anlaşılmıştır. Vakaların çoğu GÖBye yakın yerleşir ve genelde Barret özefagusuna ait endoskopik görünüm sergilerler. SCC ile benzer şekilde, erkenden komşu lenf nodları (periözefagial) ve regional lenf nodları tutulur. ADC vakalarında distal yerleşim nedeniyle perihepatik ve çölyak lenf nodları daha sık tutulur.

KLİNİK:

ADC ile SCC klinik olarak birbirine çok benzer, sadece ADC vakaları daha ziyade distal özefagustan gelişirler. Her ikisinde de sonuçta kilo kaybına neden olan katı gıda disfajisi, ileri evre hastalık belirtisidir. Genelde, erken evrelerde hastalık belirti vermez veya non-spesifik retrosternal şikayetler şeklinde olabilir. Eğer rekürren laringeal sinir tutulursa ses kısıklığı görülebilir. Kronik gastrointestinal kan kaybı yaygın görülür ve demir eksikiği anemisine yol açabilir. Ancak melena veya hematemez gibi ciddi kanamalara nadiren neden olurlar. Bazen trakeobronşiyal fistül, ileri evre hastalık kompilkasyonu olarak karşımıza çıkabilir.

TANI ve KLİNİK EVRELEME:

Baryumlu grafiler bize kanseri düşündürebilir ama kesin tanı endoskopik biyopsi ile konulur. Endoskopik biyopsinin duyarlılığı ise alınan spesmen sayısı ile doğru orantılı olarak artar. Karakteristik patogenezi, epidemiyolojisi, tümör biyolojisi ve sonuçları itibari ile özefagial SCC ile ADCnin iki farklı hastalığı temsil ettiğine dair çok az şüphe vardır. Bu farklılıklar nedeniyle 2010da yapılan en son özefagus kanseri evrelemesinde ADC ve SCC için iki farklı grup oluşturulmuş olsa da klinik pratikte histolojik alt tiplerin tedavi planlamadaki önemi tartışmalıdır.

Histolojiden bağımsız, özefagus kanserlerinin yaklaşık yarısı tanı anında metastatik ya da lokal ileri olup kür şansını yitirmiştir. Bu grup hastada progresyonsuz sağkalım (PFS) artırılabilir olsa da temel hedef genelde palyasyondur. Ancak hastaların çoğuğu T2-T3 veya N+ evrede tanı alır ve medyan sağkalım evre ile korele olarak değişir. Bu hastalarda genel sağkalım (OS) kötü olsa da hastaların %15inde multimodal tedavi ile kür hala mümkündür. Optimal tedavi tartışmalı olsa da genelde T2≥ veya nod pozitif hastalıkta cerrahiden önce kemoradyoterapi (KRT) veya perioperatif kemoterapi (KT) ile başlanması önerilir. Öte yandan çok küçük bir alt grup olan mukozal veya submukozal hastalıkta ise sadece cerrahi ile bile kür şansı çok yüksektir. Bu nedenle de tedavi planı (palyasyon vs KRT vs cerrahi) için doğru evreleme hayati öneme sahiptir.

TNM sınıflaması:

Amerikan kanser komitesi (AJCC) ile uluslar arası kanser cemiyetinin (UICC) özefagus kanseri için evreleme sistemi benzer. Sadece cerrahi yapılmış 4627 hastanın alındığı analizde; nod negatif hastalardaki prognozun T evresi, lokalizasyon, grade ve histolojik alt tip tarafından belirlendiği gösterilince 2010da ilk defa histolojik alt tipe göre sınıflama yapılmış ve diğer bazı değişiklikler de kabul edilmişti.

- ilk kez 2010lu yıllarda, ÖGB kanserleri ve midenin ilk 5 cmlik dilimi içinde olup ÖGBye veya özefagusa uzanan kanserler özefagus kanseri olarak tanımlanmışken (Siewert tip-III), ÖGBde veya midenin proksimal ilk 5 cmlik dilimi içinde yer alsa bile özefagusa doğru uzanmayan kanserler mide kanseri olarak tanımlanmıştır.

- Bir diğer değişiklik ise bölgesel olarak tanımlanan lenf nodlarındaki tanımlama ile ilgiliydi. Bir önceki evrelemede (2002) lenf nodu evresi (N) primer tümörün lokalizasyonuna göre değişiyorken 2010 evreleme sisteminde tümörün nereye yerleştiğine bakılmaksızın metastatik lenf nodu sayısı (1-2 LAP varsa N1, 3-6 varsa N2 ve ≥7 LAP varsa N3 gibi) esas alınmıştır. Kısaca, bölgesel lenf nodlarının primer tümörden uzaklığına göre yapılan lenf nodu evreleme sistemi terk edilmiş, metastatik mutlak lenf nodu sayısı esas alınmıştır.

- En son evrelemede, SCC ve ADC için farklı evreleme önerilmişse de histolojiye göre tedavi değişmez. Ayrıca T4 tümörler de iki alt gruba ayrılmış, bunlar;

a. T4a: Perikardium, plevra veya diafragma tutulumu, (potansiyel rezektable)

b. T4b: Aorta, vertebra veya trakea invazyonu (unrezektabıl)

Preoperatif evreleme:

Özefagus kanseri tanısı netleştikten sonra kontrastlı batın ve toraks tomografisi ile primer evreleme yapılsa da lokoregional hastalığı değerlendirmede yetersiz kalınır. Aslında tomografi büyümüş lenf nodlarını güvenle tespit edebilse de çölyak lenf nodlarını tespit etmede yetersiz kalır. Primer tümörün derinliğini anlamadaki değeri ise çok daha düşüktür ve bu amaçla yapılan bir çalışmadaki hassasiyeti sadece %42 bulunmuştur. Bu nedenle lokoregional hastalığı evrelemek için tomografi yerine artık endoskopik ultrasonografi (EUS) önerilir. Tomografinin bir diğer dezavantajı da küçük peritoneal metastazlarda yeterince hassas olmamasıdır. Uzak metastaz taramasında PET-BT, tomografiden üstün olduğu için pre-op evrelemede tomografinin yerine geçmiştir. PET-BTnin pre-op evrelemeye dahil edilmesi ile kabaca %20 vakada gereksiz cerrahisi engellenebilir. Aslında, özellikle de lokoregional lenf nod durumunu evrelemede, PET-BTnin hassasiyeti de tomografiden farklı değildir. Bu nedenle günümüzde lokoregional evrelemede EUS daha sık kullanılır hale gelmiştir. Lokoregional lenf nodunu doğru tespit etme hassasiyeti %90 olan EUS, bu anlamda tomografi, MR ve PET-BTden üstündür. Çok erken evrede ise EUSun evreleme hassasiyeti de düşük (%67) olsa da özefagus evrelemesinde EUSun standart olduğu kabul edilir. EUS, neoadjuvan KRT (neoKRT) veya KT (neoKT) sonrası yeniden evreleme amaçlı da kullanılmış ancak bu endikasyondaki duyarlılığı primer evreleme ile karşılaştırıldığında çok düşük kalır. Örneğin, neoKRT sonrası tam yanıtı patolojik olarak doğrulanmış 17 hastalık bir seride sadece 3 hastada (%18) tam yanıtı doğru bilmiştir. Bu nedenle, neoKRT sonrası EUS ile tam yanıt denilse ve biyopsi ile tümör negatif gelse bile patolojik tam yanıt gibi değerlendirilmemeli, zira EUSun bu konudaki duyarlılığı çok düşüktür. Örneğin, EUS ile tam yanıt denilmiş ve EUS rehberli biyopside ise rezidü olmadığı rapor edilmiş 118 hastalık bir seride hastaların %69unda cerrahi sonrası rezidü tümör varlığı gösterilmiştir. Benzer şekilde, 80 hastalık prospektif bir çalışmada neoKRT sonrası endoskopi, re-biyopsi ve EUSun yanıt değerlendirmede yetersiz olduğu dokümante edilmiştir. Bu nedenle özefagial neoKRT yanıtını değerlendirmede yeni tekniklere ihtiyaç bulunmaktadır.

Uzak metastaz taraması için tomografi, PET-BT, EUS ve diyagnostik laparoskopi kullanılabilir. Özefagus kanserlerinde en sık metastaz yerleri karaciğer, akciğer ve kemiklerdir. ADC alt tipi genelde intraabdominal (karaciğer ve periton) metastaz eğiliminde iken SCC vakaları genelde akciğerlere gitme eğilimindedirler. Özellikle ÖGB veya distal özefagus yerleşimli kanserlerde tomografinin peritoneal metastazlardaki yetersizliği dikkate alındığında laparoskopi çok değerli olabilir. Bu amaçla yapılan bir çalışmada, çölyak lenf nodları non-invazif tekniklerle (BT, MR ve EUS) evrelenip daha sonra laparoskopi ile tekrar değerlendirildiğinde non-invazif tekniklerin hassasiyetlerinin sırası ile %50, %60 ve %70 olduğu gösterilmiştir. Başka bir çalışmada da benzer sonuçlar nedeniyle, günümüzde laparoskopinin EUS veya tomografiden üstün olduğu kabul edilir.

ÇOK ERKEN EVREDE TEDAVİ

Çok erken evre (T1a: mukoza, T1b: submukoza) tümör insidansı, artan endoskopik girişimler ve Barret özefagusu nedeniyle artmaktadır. Submukoza veya mukozaya sınırlı bu tümörlerde iki major girişim cerrahi özefajiyektomi ve endoskopik rezeksiyondur (ER). Bu iki opsiyondan birini seçerken tümörün derinliği dikkate alnır. Eğer tümör submukozaya invaze ise lenf nodu tutulumu riski yüksek olduğu için ER yerine özefajiyektomi önerilir. Eğer tümör submukozaya ulaşmamış ise en küratif seçenek yine özefajiyektomi olsa da ER alternatif olabilir.

LOKAL İLERİ REZEKTABLE EVREDE TEDAVİ

Servikal özefagus ve torakal özefagus kanserlerinde bazı farklılıklar olduğu için ayrı başlıklar altında değerlendirilmesi daha uygun olur.

Servikal özefagus:

Burada, cerrahi ile definitif KRT sonuçları hemen hemen aynı olsa da cerrahi tedavide baş boyun kanserlerine benzer şekilde larinks, farinks, tiroid rezeksiyonu ve radikal boyun disseksiyonu da gerektiği için genelde cerrahi tercih edilmez olmuş, zira KRT ile hem larinks gibi önemli organlar korunur hem de cerrahi morbiditeden sakınılmış olur.

Torako-abdominal özefagus:

Sadece lökoregional tedavi ile kür oranı çok düşük kaldığı için mikrometastazları kontrol etmek için sistemik tedavi ve lokal kontrolü artırmak için ise RT eklenmiş ve böylece son 15 yılda multimodal tedaviler geliştirilmiştir.

1. T1bN0M0 hastalık: Klinik T1b tümör var ve lenf nodu da negatifse tüm rehberlerde direk cerrahi önerilir, bu konuda pek tartışma bulunmamaktadır.

2. T2N0M0 hastalık: Bu klinik evredeki torasik özefagus kanserlerinde direk cerrahi veya KRT önerilebilse de KRTnin katkısı tartışmalıdır. Evre I-II özefagus veya ÖGB kanserlerinin alındığı 195 hastalık bir Fransız çalışmasında (FFCD 9901) preop KRT sonrası cerrahi ile sadece cerrahi arasında bir fark gösterilememiştir. Ancak bu çalışma sağaklım farkını gösterebilecek güçte olmadığı için eleştirilmiştir. Benzer hasta grubunda yapılan birkaç retrospektif çalışmada da net bir sonuca ulaşılamamıştır. Aslında bu hasta grubunda yapılan çalışmalardaki evrelemelerin hepisinin klinik evreleme olduğunu, klinik evrelemenin ise ne kadar gerçek evreyi yansıttığını sorgulayan bir çalışmadaki understage (%49) ve overstage (%42) oranları dikkate alındığında çalışmalar arasındaki tutarsızlık kısmen anlaşılabilir. Çok tartışmalı olan bu evredeki hastalarda hem NCCN hem Uptodate daha ileri evre hastalıktaki öneriye benzer şekilde neoKRT veya neoKT ile başlanmasını önermektedir.

3. T3-T4a veya nod pozitif hastalık: Bu heterojen hasta grubunda yapılan çok sayıda faz III çalışmada, definitif KRT vs RT, neoKRT vs cerrahi, neoKT vs cerrahi karşılaştırmaları yapılmıştır. Bazı karşılaştırma sonuçları kısaca şöyledir;

a. Birçok çalışma ve meta-analiz, sadece cerrahi kol ile karşılaştırıldığında trimodaliter yaklaşım ile (neoKRT + cerrahi) hem daha iyi sağkalım ve hem de daha iyi lokal kontrol sağlanabileceğini göstermiştir. Benzer şekilde neoKT sonrası cerrahi ile de sadece cerrahiye oranla sağkalım katkısı gösterilmiştir, ancak neoKT sonrası cerrahinin sadece cerrahiye lokal kontrol açısından daha üstün olup olmadığı bilinmiyor. Ayrıca, MAGİC çalışması gibi neoKT çalışmalarında daha ziyade distal özefagus ve mide kanserleri alınmış ve ağırlıklı olarak ADC alt tiplerde yapıldığı için bu sonuçların özefagial SCC için de geçerli olup olmayacağı belli değildir. Bu nedenlerden dolayı, T3N0M0 evre I hastalar dahil tüm evre II ve III hastalarda histolojiden bağımsız olarak direk cerrahi yerine neoadjuvan tedavi sonrası cerrahi önerilir. Ancak bu amaçla neoKT mi yoksa neoKRT mi verilmeli konusunda net veri olmadığı için rehberlerin önerileri de değişkendir. Örneğin Uptodate kanıt IIB düzeyinde neoKT yerine neoKRT önerirken, NCCN böyle bir tercih yapmadan her iki opsiyonu da önermektedir. Eğer hasta cerrahi istemiyorsa definitif KRT zaten tek seçen olarak önerilir. T2N0M0 alt gruba ait veriler de net olmadığı için öneriler bu grupta da farklılık gösterir ve NCCN neoKRT veya neoKT veya cerrahi ile başlanabileceğini ifade ederken, Uptodate kanıt 1B düzeyinde direk cerrahi ile başlanmasını önerir. Eğer cerrahi istenmiyorsa bu alt grup hastalarda da definitif KRT tek seçenek olarak önerilir.

b. Her ne kadar optimal kombinasyon net değilse de Uptodate daha az toksik olduğu için CALGB 9781 çalışmasında kullanılan sisplatin+florourasil eşzamanlı RT yerine CROSS çalışmasında kullanılan haftalık paklitaksel+karboplatin kullanılması gerektiğini kanıt IIB düzeyinde önermektedir.

c. Kemoterapi ile eşzamanlı kullanılacak RT için optimal doz ve fraksiyon net değilse de CALGB 9781 and RTOG 85-01 çalışmalarında kullanılan doz ve fraksiyonun (28 fraksiyon, 50.4 Gy) ideal olduğu kabul edilir. Ayrıca toksisiteyi azaltmak için üç boyutlu konformal tekniklerin kullanılması önerilir.

d. Cerrahi için uygun olmayan hastalarda definitif KRT ideal bir seçenektir.

e. Cerrahi tam rezeksiyon yapılan nod pozitif hastada eğer neoadjvuan tedavi almadı ise adjuvan KRT veya KT önerilir (kanıt IIC).

f. Klinisyenlerin çoğu ÖGB kanserlerini ve mide kardia tümörlerini artık özefagus kanseri gibi değerlendirip neoKRT ile tedavisine başlar.

g. Tedaviye cerrahi ile başlanmış hastalarda cerrahi sonrası ne RT ne de KTnin katkısını gösteren çalışma olmadığı için tedavi önerilmez. Öte yandan ne lehinde ne de aleyhinde sonuçlanmış bir randomize çalışma olmadığı halde hemen her merkezde preop KRT veya KT almadı ise ve özellikle de nod pozitif ise post-op adjuvan KRT kullanımı çok yaygındır.

LOKAL İLERİ UNREZEKTABIL EVREDE TEDAVİ

Unrezektabıl veya inoperabıl hastalar çok heterojen bir grubu teşkil eder ve optimal tedavi ile ilgili tartışmalar devam ediyor olsa da genel olarak multimodal yaklaşım gerektirirler. Heterojen bu grup içinde potansiyel rezektabıl T4a (perikard veya plevra veya diafragma invazyonu), unrezektabıl T4b (kalp, aorta, vertebra ve trakea vb), komorbidite nedeniyle cerrahi yapılmayanlar ve cerrahi istemeyen hastalar yer alır.

Bu hastaların küçük bir kısmında uzun süreli PFS mümkün olsa da genelde asıl hedef ağrı ve yutma gibi yakınmaların palyasyonu ile hayat kalitesini artırmaktır. Bu amaçla, KT, RT, palyatif cerrahi, özefagial dilatasyon, laser ablasyon veya stent kullanılabilir. Bu opsiyonlar tek tek veya kombine, ardışık veya eşzamanlı olarak hastaya göre seçilir. Öte yandan kanserin özefagustaki lokalizasyonuna göre de tedavi seçimi değişebilir. Örnegin servikal özefagus kanserlerinde anatomik zorluklar nedeniyle cerrahinin yeri olmadığı için definitif KRT standart kabul edilirken, torako-abdominal yerleşimde KRT sonrası gerektiğinde salvage cerrahi yapılabilir.

Torako-abdominal yerleşim:

Torako-abdominal özefagial SCC ve ADC unrezektabıl veya in-operable ise definitif KRT standart kabul edilir, zira birçok çalışmada KRTnin sadece RTye veya ardışık RT ve KTye üstün olduğu gösterilmiştir. Definitif KRT, ağırlıklı olarak hastaların yutma güçlüğü veya beslenme bozukluğu gibi semptomlarını uzun süreli düzeltirken, sadece küçük bir kısmında uzun süreli hastalıksız sağkalımı artırdığı gösterilmiştir.

Definitif KRT için hangi rejimin en iyi olduğu bilinmiyor olsa da en azından SCC alt tipinde OS ve PFS katkısı gösterilen RTOG-8501 veya INT-0123 protokolleri ideal olabilir (cisplatin 75mg/m2 1. gün; florourasil 1gr/m2 1-4. günler, 28 günde bir, RT eşzamanlı). Ancak bu çalışmalara T4 tümörlü hastaların alınmadığını (T2-3 veya N+), vakaların %85inin SCC olduğunu ve karşı kolda ise sadece RT verildiğini akılda tutmak gerekir. Öte yandan ADC alt tipte ise CROSS çalışma protokolünün (haftalık paklitaksel 50mg/m2 ve carboplatin AUC=2) daha uygun olabileceği düşünülmektedir. Ancak CROSS çalışmasında da T4 tümörlü hastaların alınmadığını (T2-3 veya N+), vakaların %75inin ADC olduğunu ve kullanılan RT dozunun ise günümüz standartlarına göre inferior olduğunu akılda tutmak gerekir.

Definitif KRT sonrası KT ile 2-3 kürlük konsolidasyon veya definitif KRT öncesi 2-3 kürlük indüksiyonel KT çalışmalarında beklenen katkı gösterilemediği için günümüzde ne definitif KRT sonrası konsolidasyon ne de definitif KRT öncesi indüksiyon amaçlı KT önerilmez.

Definitif KRT sonrası özefajiyektominin hastaların çoğunda fayda sağlamadığı daha önce birçok çalışmada gösterilmiştir. Ancak rezektable olmayan veya sınırda rezektable bazı alt gruplarda (örn. T4 hastalık), KRT sonrası özefajiyektomi mümkün hale gelebilir ki bu şekildeki uygun vakalarda özefajiyektomi katkı sağlayabilir. Aslında unrezektabıl veya sınırda rezektable hastalarda neoKRT sonrası cerrahi ile ilgili yapılmış herhangi bir randomize çalışma olmadığı için bu alt grupta post KRT cerrahi ile ilgili kesin bir şey söylemek mümkün değildir. Ancak, rezektable (T2-3 veya N0-1) ve ağırlıklı SCC alt grup hastalarda yapılan iki randomize çalışmada definitif KRT sonrası cerrahi ile sadece definitif KRTnin ikinci yıldaki sağkalım oranı ve hayat kaliteleri benzer bulunduğu için SCC alt grubunda KRT yanıtı yeterli ise cerrahisiz takip de önerilebilir deniliyor. Öte yandan rezektable ADC vakalarında cerrahiyi eklemek gerekir zira hem cerrahisiz takip ile ilgili yeterli data yok hem de SCC ile karşılaştırıldığında pCR oranı daha düşüktür.

Salvage özefajiyektomi ise, definitif KRT sonrası çok iyi seçilmiş düşük volümlü lokal nüks vakalarında önerilebilir. Buna en uygun hastalar, daha önce erken evre hastalık (örn. T1-2 vs nod negatif) nedeniyle definitif KRT almış ama daha sonradan lokal nüks olmuş (persistan hastalık değil) ve R0 cerrahi mümkün olan vakalardır. Aksine definitif KRT sonrası persistan hastalıkta özefajiyektomi önerilmez, zira bu hastalar lokal hastalıktan ziyade uzak metastazdan ölürler ve ayrıca primer özefajiyektomiye göre çok daha yüksek morbidite ile ilişkilidirler. Aslında, persistan hastalığın hem tanınması hem de özefajiyektomisi kısmen daha kolay olsa da tedaviye primer direnç olduğu için sağkalım sekonder başarısızlıklara (ilk tedaviden aylar/yıllar sonraki nüks) göre daha kötüdür. Öte yandan sekonder başarısızlıkta hastalar daha iyi sağkalım potansiyeline sahip olsa da hem özefajiyektomisi daha morbid hem de hastalığı tanımak çok daha zordur. Zira, hem ilk evrelemede hem de persistan hastalıkta BT, EUS ve PET-BTnin sensitivite ve spesifite çok yüksek olsa da nüks hastalarda bu yöntemlerin sensitivite ve spesifitesi çok yetersiz kalır. Hatta biyopsinin (yeterli derinlikte alınmamış ise) bile burada spesifitesi ve sensitivitesi çok düşüktür. Bu nedenle salvage özefajiyektomi yaparken kar ve zarar oranları dikkate alarak karar vermek gerekir.

Eğer hasta unrezektabıl ve KRTyi tolere edemiyecek ise veya yaşam beklentisi 6 aydan kısa ise disfajik yakınmaları düzeltmek için alternatif girişimsel işlemler önerilebilir. Bu amaçla endoskopik girişimler (dilatasyon, stent, lazer rezeksiyon, fotodinamik tedavi) veya brakiterapi KRTye tercih edilmelidir.

Servikal yerleşim:

Tüm özefagus kanserlerinin sadece %5-6sı servikal özefagustan gelişir. Genelde tanı anında bile lokal ileri evrededirler. Servikal özefagus kanserlerinin yönetimi, torasik özefagustan ziyade baş-boyun kanserlerine benzetilir. Zira hipofarinks kanserleri ve servikal özefagus kanserleri birçok çalışmada birlikte değerlendirilmiştir. Hatta bazı çalışmalarda baş-boyun kanserlerindeki multimodal tedavinin bir parçası olarak örneğin radikal boyun disseksiyonu bile önerilmiştir. Aslında orofarinks, hipofarinks ve larinks kanserindeki KRT sonuçlarına benzer şekilde, servikal özefagus kanserlerinde inisyal cerrahi ile karşılaştırıldığında definitif KRT hem benzer OS ve PFS katkısı sağlar, hem de ekstradan organ koruma sağlar. Bu nedenle, cerrahi morbiditesi de olmadığı için lokal ileri servikal özefagus kanserlerinde definitif KRT standart kabul edilir. Servikal özefagustaki KRT protokolü için, baş-boyun kanserlerinden alışık olduğumuz sisplatin tabanlı RT protokolü genelde tercih edilir. Seçilmiş erken evre servikal özefagus kanserlerinde cerrahi tercih edilebilir ama bu durumda farinks, larinks, tiroid ve proksimal özefagusun çıkarılması gerekir ki çok morbid bir cerrahi olduğu için günümüzde pek tercih edilmemektedir.

Non-metastatik özefagus kanserinde tedavi akışını kısaca özetleyecek olursak;

Cerrahi yapılmamış ise

ADC alt tip ise;

- T1b ise direk cerrahi önerilir

- T2-4a ve/veya N+ ise;

Ø Preop KRT (tercihen)

  • Rezidü yok özefajiektomi (tercihen) veya takip (kategori 2B)
  • Rezidü var özefajiektomi (tercihen)
  • Unrezektabıl progresyonpalyatif tedaviler

Ø Definitif KRT (sadece cerrahi istemeyenlerde)

  • Rezidü yok takip
  • Rezidü var salvage özefajiektomi
  • Unrezektabıl progresyonpalyatif tedaviler

Ø Preop KT Özefajiektomi → Ro, R1 veya R2 olmasına göre plan yapılır

Ø Özefajiektomi (iyi diferansiye, <2cm, düşük riskli hastalarda)

  • Ro rezeksiyon

o LN pozitif ise KRT

o LN negatif ise

§ T1 tümörde sadece takip

§ T2 tümörde takip veya KRT (kanıt 2B)

§ T2-4 tümörde takip veya KRT (Kanıt 2A)

  • R1 rezeksiyon, KRT önerilir

· R2 rezeksiyon, KRT veya salvage tedavi önerilir

- T4b ise definitif KRT önerilir

SCC alt tip ise;

- T1b ise direk cerrahi önerilir

- T2-4a ve/veya N+ ise;

Ø Preop KRT (non-servikal)

  • Rezidü yok özefajiektomi veya takip (kategori 2B)
  • Rezidü var özefajiektomi (tercihen)
  • Unrezektabıl progresyonpalyatif tedaviler

Ø Definitif KRT (cerrahi istemeyenlerde, servikal özefagusta tercihen)

  • Rezidü yok takip
  • Rezidü var salvage özefajiektomi veya palyatif tedaviler
  • Unrezektabıl progresyonpalyatif tedaviler

Ø Özefajiektomi (non-servikal, iyi diferansiye, <2cm, düşük riskli hastalarda)

  • Ro rezeksiyon varsa LN pozitif veya negatif T1-4a takip !!!!
  • R1 rezeksiyon, KRT önerilir

· R2 rezeksiyon, KRT veya palyatif tedavi önerilir

- T4b ise definitif KRT önerilir

I. Cerrahi yapılmış ise;

- SCC alt tipte T1-4 veya Nod pozitif ise;

Ø R0 ise takip önerilir

Ø R1 veya R2 ise KRT önerilir

- ADC alt tip:

Ø Node pozitif vakalarda KRT

Ø Node negatif vakalarda T2-4 ise KRT önerilir

METASTATİK ÖZEFAGUS KANSERİNDE TEDAVİ

Özefagus kanserlerinin çoğunda hastalığın ilerleyen döneminde palyatif tedavi ihtiyacı doğar. Sitotoksik ajanlar palyasyon sağladığı gibi hayat kalitesini ve sağkalımı da arttırırlar.

Birinci basamak:

Ø Özefagus kanserindeki anatomik/histolojik değişime değişime paralel olarak metastatik mide ve özefagus kanserlerinin tedavisi de histolojiden bağımsız olarak birbirine benzer hale gelmiştir.

Ø Çok sayıda randomize çalışmaya rağmen günümüzde üzerinde konsensus sağlanmış en iyi rejim veya ajan henüz tanımlanmamıştır.

Ø Genel olarak, kombine rejimler ile tekli ajanlara göre daha iyi yanıt elde edilse de, bunun sağkalıma yansıması haftalar veya birkaç ay şeklindedir.

Ø Her ne kadar birinci basamakta standart rejim tanımlanmamış olsa da en fazla kabul görmüş iki protokolden biri DCF, diğeri ise ECFdir. Her iki protokolde de en önemli sıkıntı venöz port gerektirmesidir. Ancak, çalışmalar bize infüzyonel 5-FU yerine kapesitabinin, sisplatin yerine ise okzaliplatinin eşdeğer etki gösterebileceğini göstermiştir. Bu nedenle kullanım kolaylığı da dikkate alındığında EOX rejimi önemli bir seçenek olarak karşımıza çıkmaktadır. Ayrıca FOLFOX ve FOLFİRİ de alternatif rejimlerdir. Öte yandan S1e ulaşımın kolay olduğu bölgelerde sisplatin ile kombine olarak önerilebilir.

Ø İleri yaş ve kötü performans durumunda FUFA veya tek ajan kapesitabin önerilebilir. Diğer tekli rejimlere örnek olarak irinotekan ve haftalık paklitaksel verilebilir.

Ø Gerek özefagus gerekse mide adenokarsinomlarında HER2 pozitif gelirse trastuzumab tedaviye eklenmelidir.

Ø Hangi hastaların intraperitoneal kemoterapiden veya sitoredüksiyondan daha fazla fayda göreceği net olmadığı gibi aslında bu yaklaşımların standart KTden üstün olup olmadığı bile belli değildir. Sadece intraperitoneal düşük tümör yükü olan ama ekstraperitoneal metastazı olmayan ve performansı iyi hastalarda önerilebilir.

İkinci basamak:

Ø Performansı uygun özefagus kanserli hastalarda ikinci basamakta standart bir rejim tanımlanmamıştır.

Ø İkinci basamakta kür şansı olmadığından KT seçimi yapılırken yan etki ve hayat kalitesi esas olmalıdır.

Ø İkinci basamakta standart bir rejim yoksa da ADC için en fazla kabul gören rejim, paklitaksel ve ramucirumab kombinasyonudur. Ancak eğer toksik olacağı düşünülüyorsa veya performansı iyi değilse tek ajan ramucirumab da düşünülebilir. Öte yandan alt gruba bakmadan paklitaksel, dosetaksel veya irinotekan tek ajan veya kombinasyonları da seçilebilir, ancak birinci basamakta kullanılmayan diğer etkinliği gösterilmiş rejimler de alternatif olarak kulanılabilirler.

Ø Anti-HER-2 ajanlardan lapatinib ile ikinci basamakta iki ayrı çalışmada etkinliği gösterilemediği için kullanımı önerilemez.

ÖZEFAGUS KANSERİNDE İMMÜNOTERAPİ

İmmün kontrol noktası inhibitörleri:

Nivolumabın (anti-PD-1) ileri evre özefagus kanserinde faz II çalışması sürmektedir. (JapicCTI-142422).

Durvalumabın (anti-PD-L1) solid organ tümörlerinde (özefagus kanseri de içeren) faz I/II çalışması sürmektedir.

Aşı tedavileri:

NY-ESO-1 proteinini hedefleyen aşı, NY-ESO-1 üreten tümörlerde faz II düzeyinde klinik çalışmada araştırılmaktadır (NCT01697527).

Adjuvan ISCOMATRIX ve adjuvan tümör lizatı içeren aşı, faz I/II çalışmada özefagus kanserlerinde araştırılmaktadır (NCT02054104).

DCVax faz I/II çalışmada solid organ tümörlerinde araştırılmaktadır (NCT01882946).

Monoklonal antikorlar:

Faz II çalışmada MM-111, (HER2 ve HER3e karşı bi-spesifik antikor) özefagus ve bileşke tümörlerinde araştırılmaktadır (NCT01774851).

Τrop-2yi hedefleyen IMMU-132, faz I/II çalışmada özefagus kanserlerini de içeren solid organ tümörlerinde araştırılmaktadır (NCT01631552).

Adaptif T hücre tedavileri:

Faz II çalışmada zenginleştirilmiş tümör infiltre eden immün hücrelerin hastalara re-infüzyonu özefagus kanserlerini de içeren solid organ tümörlerinde araştırılmaktadır (NCT01174121).

Faz II çalışmada NY-ESO-1 antijenine karşı genetik olarak yeniden yapılandırılmış T hücrelerinin terapötik etkisi NY-ESO-1-pozitif kanserlerde araştırılmaktadır (NCT01967823).

Faz II çalışmada MAGE-A3-DP4 antijenine karşı genetik olarak yeniden yapılandırılmış T hücrelerinin terapötik etkisi ileri evre solid organ tümörlerinde araştırılmaktadır (NCT02111850).

Faz I/II çalışmada VEGFR2yi hedefleyen (CAR) T hücreleri araştırılmaktadır (NCT01218867).

KAYNAKLAR:

1. Herskovic A, Martz K, al-Sarraf M, Leichman L, Brindle J, Vaitkevicius V, Cooper J, Byhardt R, Davis L, Emami B. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med. 1992;326(24):1593.

2. Al-Sarraf M, Martz K, Herskovic A, Leichman L, Brindle JS, Vaitkevicius VK, Cooper J, Byhardt R, Davis L, Emami B. Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: an intergroup study. J Clin Oncol. 1997;15(1):277.

3. Zuccaro G Jr, Rice TW, Goldblum J, Medendorp SV, Becker M, Pimentel R, Gitlin L, Adelstein DJ. Endoscopic ultrasound cannot determine suitability for esophagectomy after aggressive chemoradiotherapy for esophageal cancer. Am J Gastroenterol. 1999;94(4):906.

4. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, Majlis A, Constenla M, Boni C, Rodrigues A, Fodor M, Chao Y, Voznyi E, Risse ML, Ajani JA, V325 Study Group. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol. 2006;24(31):4991.

5. Bedenne L, Michel P, BouchéO, Milan C, Mariette C, Conroy T, Pezet D, Roullet B, Seitz JF, Herr JP, Paillot B, Arveux P, Bonnetain F, Binquet C. Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus: FFCD 9102. J Clin Oncol. 2007;25(10):1160.

6. Tepper J, Krasna MJ, Niedzwiecki D, Hollis D, Reed CE, Goldberg R, Kiel K, Willett C, Sugarbaker D, Mayer R. Phase III trial of trimodality therapy with cisplatin, fluorouracil, radiotherapy, and surgery compared with surgery alone for esophageal cancer: CALGB 9781. J Clin Oncol. 2008;26(7):1086.

7. Cunningham D, Starling N, Rao S, Iveson T, Nicolson M, Coxon F, Middleton G, Daniel F, Oates J, Norman AR. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom. N Engl J Med. 2008;358(1):36.

8. Van Vliet EP, Heijenbrok-Kal MH, Hunink MG, Kuipers EJ, Siersema PD. Staging investigations for oesophageal cancer: a meta-analysis. Br J Cancer. 2008;98(3):547.

9. Schneider PM, Metzger R, Schaefer H, Baumgarten F, Vallbohmer D, Brabender J, Wolfgarten E, Bollschweiler E, Baldus SE, Dienes HP, Hoelscher AH. Response evaluation by endoscopy, rebiopsy, and endoscopic ultrasound does not accurately predict histopathologic regression after neoadjuvant chemoradiation for esophageal cancer. Ann Surg. 2008;248(6):902.

10. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T, Aprile G, Kulikov E, Hill J, Lehle M, Rüschoff J, Kang YK, ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687.

11. Islami F, Sheikhattari P, Ren JS, Kamangar F. Gastric atrophy and risk of oesophageal cancer and gastric cardia adenocarcinoma--a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2011;22(4):754.

12. Van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, Steyerberg EW, van Berge Henegouwen MI, Wijnhoven BP, Richel DJ, Nieuwenhuijzen GA, Hospers GA, Bonenkamp JJ, Cuesta MA, Blaisse RJ, Busch OR, ten Kate FJ, Creemers GJ, Punt CJ, Plukker JT, Verheul HM, Spillenaar Bilgen EJ, van Dekken H, van der Sangen MJ, Rozema T, Biermann K, Beukema JC, Piet AH, van Rij CM, Reinders JG, Tilanus HW, van der Gaast A, CROSS Group Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012 May;366(22):2074-84.

13. Hecht JR, Bang YJ, QQin S, et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) in HER2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma: the TRIO-013/LOGiC trial (abstract). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA4001).

14. Hironaka S, Ueda S, Yasui H, Nishina T, Tsuda M, Tsumura T, Sugimoto N, Shimodaira H, Tokunaga S, Moriwaki T, Esaki T, Nagase M, Fujitani K, Yamaguchi K, Ura T, Hamamoto Y, Morita S, Okamoto I, Boku N, Hyodo I. Randomized, open-label, phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJOG 4007 trial. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438.

15. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, Dumitru F, Passalacqua R, Goswami C, Safran H, dos Santos LV, Aprile G, Ferry DR, Melichar B, Tehfe M, Topuzov E, Zalcberg JR, Chau I, Campbell W, Sivanandan C, Pikiel J, Koshiji M, Hsu Y, Liepa AM, Gao L, Schwartz JD, Tabernero J, REGARD Trial Investigators Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;383(9911):31.

16. Satoh T, Xu RH, Chung HC, Sun GP, Doi T, Xu JM, Tsuji A, Omuro Y, Li J, Wang JW, Miwa H, Qin SK, Chung IJ, Yeh KH, Feng JF, Mukaiyama A, Kobayashi M, Ohtsu A, Bang YJ. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039.

17. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15:1224.

18. Markar S, Gronnier C, Duhamel A, Pasquer A, Théreaux J, du Rieu MC, Lefevre JH, Turner K, Luc G, Mariette C. Salvage Surgery After Chemoradiotherapy in the Management of Esophageal Cancer: Is It a Viable Therapeutic Option? J Clin Oncol. 2015;33(33):3866

19. Noah C Choi and Micheal K Gibson. Radiation therapy, chemoradiotherapy, neoadjuvant approaches, and postoperative adjuvant therapy for localized cancers of the esophagus In: UpToDate, Accessed on November 2015.

20. Esophageal and esophagogastric junction cancers. NCCN, version 3.2015.

21. (cancerresearch.ogr)immünotherapy