Pankreas Kanseri

Son güncellenme tarihi: 30.11.2015

Doç.Dr. Lütfiye Demir

PANKREAS KANSERİ

Tüm pankreas kanserlerinin %95inden fazlasını ekzokrin pankreas kanseri oluşturur; bunların %90ınden fazlası duktal epitelden kaynaklanır ve adenokarsinom histolojisindedir. Pankreas kanserinde cerrahi rezeksiyon tek küratif yaklaşım olmakla birlikte vakaların çoğu lokal ileri ya da metastatik yakalandığından cerrahi olabilen vakalar tüm hastaların ancak %15-20sini oluşturmaktadır. Ayrıca cerrahi olabilen vakalarda da 5 yıllık sağkalım oranları nod negatif hastalarda %25-30 ‘larda, nod pozitif hastalarda ise ancak %10lardadır.

Epidemiyoloji: Pankreas kanseri olukça lethal bir kanser olup kansere bağlı ölümlerin en sık 4. nedeni ve kolorektal kanserden sonra en sık ölüme sebep olan gastrointestinal sistem kanserlerindendir. Tüm dünyada ise kansere bağlı ölümlerin erkeklerde 8. kadınlarda ise 9. en sık görülen nedenidir. Batı toplumlarında ve endüstrisi gelişmiş ülkelerde daha sık görülür ve en sık Yeni Zelanda, Amerikalı siyahlar gibi toplumlarda, en az ise Hindistan ve Nijeryada görülür. 45 yaştan önce nadir görülür ve bu yaştan sonra insidans giderek artar. Erkek/kadın oranı 1.3:1dir ve zencilerde daha sıktır.

Risk faktörleri: Vakaların %5-10unda ailede 1. derece yakında pankreas kanseri öyküsü bulunmaktadır. Vaka kontrol çalışmalarından elde edilen bilgilere göre ailede pankreas kanseri öyküsü olan bireylerde pankreas kanseri gelişme riski normal bireylere göre 1.5-13 kat daha yüksektir. Aile öyküsü olan vakalarda da pankreas kanseri daha erken yaşta görülmektedir.

Çevresel risk faktörleri arasında sigara, yoğun alkol tüketimi ve obezitenin, yüksek protein ve doymuş yağ içerikli beslenmenin pankreas kanseri risk artışı üzerine etkisi belirginken, Hepatit B maruziyeti, H. Pylori enfeksiyonu ve yoğun kahve tüketiminin de riski artırıcı etkisi olduğuna dair kanıtlar vardır. Kronik pankreatit ve pankreas kisti öyküsü olan hastalarda da pankreas kanseri daha sık görülebilmektedir. Bunun yanında aspirin ve nonsteroid antinflamatuar tüketiminin pankreas kanser gelişimi üzerine inhibitör etkisi olduğuna dair yayınlar vardır.

Klinik prezentasyon: Kilo kaybı, iştahsızlık, epigastrik ve abdominal ağrı, sarılık başlıca semptomlar arasında yer almaktadır. Pankreas kanserlerinin %60-70i pankreasın baş , %25-30u ise gövde ve kuyruk kısmına, geri kalan ise tüm organa lokalizedir. Kuyruk ve gövde kanserlerine göre baş bölgesindeki kanserler daha çok sarılık, steatore ve kilo kaybı ile prezente olmaktadır. Vakaların %7sinde ise hiçbir şikayet ve bulgu olmaksızın insidental olarak çekilen görüntülemelerde rastlanmaktadır.

Tanı: Karın ağrısı ve kilo kaybı şikayetleri ile gelen hastalarda en iyi tanısal görüntüleme testi abdominal bilgisayarlı tomografi (BT) olmalıdır. Abdominal BTde pankreas kanserini düşündürecek bulgular varsa ve rezektabl görünüyorsa hasta biyopsiye gerek kalmaksızın cerrahi operasyona alınmalıdır. Ancak rezektabilite kesin değil ve görüntü şüpheli ise ek tanısal tetkikler uygulanmalıdır. Trifazik helikal kontrastlı ince kesit BTnin duyarlılığı %89-97lerdedir. Özellikle 2 cmin üzerindeki lezyonlarda tekniğinin duyarlılığı %100lere kadar ulaşmakta iken 2 cm altı lezyonlarda bu %77 lerdedir.

Sarılık ile prezente olan hastalarda mutlaka ERCP yapılarak hem terapötik açıdan yaklaşılmalıdır ve aynı tetkik ile biyopsi de alınabilir.

Rezektabl görünmeyen hastalarda endoskopik ultrasonografi ya da perkütan (BT ya da usg eşliğiyle) biyopsi alınmalıdır.

Tanıda tümör belirteçlerinin rolü: CA19-9un duyarlılık ve özgüllüğü sırasıyla %70-92 ve %68-92 arasında seyretmekle birlikte duyarlılığı tümör çapı ile yakından ilişkilidir, küçük tümörlerde duyarlılığı düşüktür ayrıca Lewis negatif kan grubu olan hastalarda CA 19-9 yükselmeyebilir ve bu grupta yararlı bir belirteç değildir. CA 19-9 çoğu benign hastalıkta da yükselebildiğinden özgüllüğü düşük bir belirteçdir. Ancak 1000li değerlerin üzerinde özgüllüğü biraz daha yükselse de yine de bazı benign durumlarda bu değerlere kadar yükselebildiğinden tanısal bir belirteç olarak kullanılması desteklenmemektedir.

Tanıdan ziyade küratif cerrahi yapılan hastalarda nüksü takip etmede ve ileri evre hastalarda tedaviye yanıtı izlemekte kullanmak daha uygundur.

Evreleme

Tis: in-situ karsinom

T1: 2 cm ya da altında pankreasa sınırlı tümör

T2: > 2 cm ve pankreasa sınırlı tümör

T3: Çölyak aks ve superior mezenterik arter (SMA) invazyonu olmadan pankreas dışına yayılan tümör

T4: Çölyak aks ve superior mezenterik arter (SMA) invazyonu (unrezektabl tümör)

NX: rejyonel lenf nodlarının değerlendirilemediği durumlar

N0: rejyonel lenf nodu metastazı yok

N1: rejyonel lenf nodu metastazı olması

M0: uzak metastaz yok

M1: uzak metastaz var.

Tablo 1: Pankreas kanserinin güncel evrelemesi

EVRE

T

N

M

0

Tis

N0

M0

IA

T1

N0

M0

IB

T2

N0

M0

IIA

T3

N0

M0

IIB

T1

T2

T3

N1

M0

III

T4

N0

N1

M0

IV

T1-4

N0-1

M1

Unrezektabilite kriterleri: NCCN kılavuzuna göre, SMA nın 180 dereceden daha fazla kısmının sarılı olması ve çölyak aksa bitişik olması, SMV/ portal ven oklüzyonu, aortik invazyon, uzak metastaz ya da rezeksiyon sahası dışındaki lenf nodlarına yayılım unrezektabil olarak kabul edilmektedir. Unrezektabl hastalara sıklıkla kemoterapi ya da kemoradyoterapi tedavisi uygulanmaktadır, ancak nadiren hastaların az bir kısmında rezektabilite sağlanırsa tedavi sonrasında cerrahi yapılabilir. Lokal ileri unrezektabl pankreas kanserinde NCCN ve ESMO klavuzlarına göre en güncel öneri radyoterapi/kemoradyoterapi vermek yerine öncelikle kısa süreli kemoterapinin uygulanmasıdır. Bu tedavi gemsitabin kombinasyonu ya da iyi performansı olan hastalarda FOLFİRİNOX rejimi şeklinde olabilir. Yanıtı iyi olan hastalarda ardından external radyoterapi ve düşük doz infüzyonel 5 fluorourasil kombinasyonu verilmesi uygundur.

REZEKTABL PANKREAS KANSERİNDE TEDAVİ

Opere pankreas kanserinde lokal ve uzak metastazlar en çok ilk 24 ayda gelişmektedir ve bu nedenle adjuvan tedavilerin önemi büyüktür. Uzun yıllar boyunca 5FU bazlı kemoradyoterapi pankreas kanserinde standart adjuvan tedavi olarak benimsenmiştir, bu 1980li yıllardaki önemli sayıda hasta sayısı içeren randomize bir çalışmanın sonuçlarına dayanmaktadır. Bu çalışmada, hastalar operasyon sonrası ya kemoradyoterapi (2 haftalık kürler halinde 2 hafta boşluk bırakılarak uygulanan 4000 cGy birlikte bolus 5FU 500 mg/m2/gün her kürün ilk 3 günü) ardından 5FU ile adjuvan 2 yıllık tedavi ya da gözlem koluna randomize edilmişlerdir. Çalışmanın yavaş katılım nedeniyle erken dönemde kapatılmasına rağmen, hem medyan sağkalım (21 aya karşılık 11 ay; p=0.03) hem de 2 yıllık sağkalım oranları (%43e karşılık %18) anlamlı olarak kemoradyoterapi kolunda gözlem koluna göre daha iyi saptanmıştır.

Bu çalışmanın sonuçlarının açıklanmasından sonra pekçok çalışma ile adjuvan kemoterapi ve radyoterapinin etkinliği araştırılmıştır (Tablo 2).

Tablo 2: Pankreas kanserinde adjuvan çalışmalar

Çalışma

Kollar

Medyan sağkalım

Kaynak

ESPAC-1

1. 5-FU/Leucovorin x6 ay

2. 5-FU/RT (4000 cGy)

3. 5-FU/RT sonrası 5-FU/Leucovorin

4. Gözlem

Kemoterapi alan (1. ve 3. Kollar) / kemoterapi almayan (2. ve 4. Kollar)

20.1 aya karşın 15.5 ay, p=0.009

Kemoradyoterapi alanlar (2. Ve 3. Kollar) /kemoradyoterapi almayanlar (1. ve 4. Kollar): 15.9 aya karşın 17.9 ay (p=0.05)

Neoptolemus 2004

CONKO-001

1. Gemsitabin x6 ay

2. Gözlem

Gemsitabin. 22.8 ay

Gözlem:20.2 ay (p=0.01)

Oettle 2013

RTOG 9704

1. Gemsitabin X3 hafta-à 5-FU/RT(5040cGy)-àgemsitabinx3ay

2. 5FU/Leucovorinx3hafta-à5FU/RT (5040CgY) à5FU/Leucovorin x3 ay

Pankreas baş tmleri için

Gemsitabin içeren kol:20.5 ay

5FU içeren kol.16.9 ay (p=0.09)

Regine 2008

ESPAC-3

1. Gemsitabin x6ay

2. 5FU/Leucovorin x6 ay

Gemsitabin:23.6 ay

5FU/Leucovorin:23 ay (p=0.39)

Neoptolemos 2010

JASPAC 01

1. Gemsitabin x6 ay

2. S-1 x6 ay

2 yıllık sağkalım

Gemsitabn. %53

s-1: %70

p<0.0001

Fukutomi 2013

ESPAC-1 çalışması nda kemoterapi alan hasta grubunda medyan sağkalım süreleri kemoterapi almayan hasta grubuna göre anlamlı şekilde uzunken, tam tersine kemoradyoterapi alan hasta grupları kemoradyoterapi almayanlara göre daha kısa sağkalım sürelerine sahiplerdi. ESPAC-1 çalışmasıyla pankreas kanseri rezeksiyonundan sonra adjuvan kemoterapi standart tedavi olmalıyken, adjuvan kemoradyoterapinin rutin olarak uygulanmaması sonucuna varılmıştır. Ancak radyoterapi dozlarının farklı olması nedeniyle eleştiri olduğundan adjuvan radyoterapinin gemsitabin bazlı adjuvan kemoterapiye eklenmesinin etkinliği halen devam etmekte olan faz III RTOG 0848 çalışmasında araştırılmaktadır.

CONKO-1 çalışması nda ise adjuvan radyoterapi devreye sokulmadan sadece adjuvan gemsitabin kemoterapisiyle gözlem kolları karşılaştırılmış ve adjuvan gemsitabinin tek başına gözleme göre medyan DFS (13.4 aya 6.9 ay ; p <0.001) ve genel sağkalımda (22.8 aya karşın 20.2 ay; p =0.01) anlamlı uzamaya yol açtığı görülmüştür. Ayrıca 5 yıllık sağkalım oranlarına bakıldığında gemsitabin alan hastalarda bu oran %20.7 iken gözlem kolunda %10.4; 10 yıllık sağaklım oranları ise %12.2ye karşın % 7.7 saptanmıştır.

RTOG 9704 çalışması nda ise postoperatif tedavi olarak eş zamanlı 5FU infuzyonu ile verilen adjuvan kemoradyoterapi ye ek olarak gemsitabin ya da 5FU/Leucovorinin adjuvan kemoterapi olarak verilmesinin etkinliği karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada özellikle pankreas baş tümörlerinde gemsitabin kolunda sağkalım faydası ve 3 yıllık sağkalım oranlarında gemsitain kolunda %9luk fark görülmüştür. ESPAC-3 çalışmasında ise adjuvan kemoterapi olarak gemsitabin, 5FU/Leucovorin, ve gözlem kolları karşılaştırılmış, adjuvan tedavinin etkinliği ortaya çıkınca gözlem kolu kapatılmıştır. 1088 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Ancak sağkalım analizlerinde gruplar arasında anlmalı fark saptanmamıştır.

Çok merkezli faz III JASPAC 01 çalışması ise adjuvan gemsitabin ile adjuvan S-1İ karşılaştıran Japon kökenli bir çalışmadır. S1 bu çalışmada anlamlı şekilde gemsitabine göre 2 yıllık sağkalım oranları açısından üstün saptanmıştır. Ayrıca grade ¾ toksisite oranı da S1 kolunda daha iyi saptanmıştır. Ancak çalışmanın Asya kökenli olmayan hastalarda da aynı etkinliğe ulaşıp ulaşmayacağı bilinmemektedir.

Son zamanlarda metastatik basamakta etkinliği kanıtlanan FOLFIRINOX ve gemsitabin/nab-paklitaksel kombinasyonlarının etkinliğinin adjuvan aşamada da olup olmayacağını araştıran klinik çalışmalar yürümektedir.

Rezektabl pankreas kanserinde preoperatif kemoterapi ya da kemoradyoterapinin postoperatif adjuvan tedaviye üstün olup olmadığının karşılaştırıldığı randomize çalışma yoktur. Ancak tek kollu faz II çalışmalarda preoperatif gemsitabin bazlı kemoterapi ve radyoterapinin kombine edildikten sonra opere edilebilen vakaların medyan sağkalım sürelerinin 30 aylardan daha uzun olduğu bildiirlmiştir. Bu verilerin randomize kontrollü çalışmalarla sınanması gerekmektedir. Böyle bir tedavinin verilmesi şu an için deneysel görünmektedir.

LOKAL İLERİ PANKREAS KANSERİNDE TEDAVİ

Pankreas kanseri hastalarının yaklaşık üçte biri tanı esnasında lokal ileri evrede saptanmaktadır. Adjuvan tedavideki endikasyonunda olduğu gibi lokal ileri hastalıkta da radyoterapinin kullanımı konusunda çalışmalar yapılmıştır. İlk defa 1981 yılında GITSG grubu tarafından yürütülen bir çalışmada 194 lokal ileri pankreas kanseri hasta tek başına radyoterapi (6000 cGy), yüksek doz radyoterapi + bolus 5FU ya da orta doz radyoterapi (4000 cGy)+ eş zamanlı 5FU kollarına randomize edilmiştir. Her 2 kemoradyoterapi kolu da tek başına radyoterapiye oranla medyan sağkalım süreleri (41 haftaya karşılık 23 hafta; p<0.05) ve 1 yıllık sağkalım oranları (%40a karşılık %10; p<0.05) açısından anlamlı şekilde üstün çıkarken, yüksek ve orta doz şemalarında fark saptanmamıştır. Tek başına kemoterapiye göre kemoradyoterapinin ek katkısının olup olmadığı ise pek çok çalışmada araştırılmıştır. Bu çalışmaların bir kısmında kemoradyoterapi kolu daha üstün çıkarken bir kısmında tek başına kemoterapi kolu daha etkili bulunmuş, bir kısmında ise benzer sonuçlar çıkmıştır (tablo 3).

Tablo 3: Lokal ileri evre pankreas kanserindeki çalışmalar:

Çalışma grubu

Kemoterapi kolu

İndüksiyon kemoradyoterapi+ kemoterapi kolu

sağkalım

referans

GITSG

Streptozosin, mtiomisin C, 5FU X 2 yıl

5400 cGy RT+ bolus 5FU, ardından Streptozosin, mtiomisin C, 5FU

32 hafta vs 42 hafta ; p<0.02

GITSG 1088

ECOG

5FU

4000 cGy +bolus 5FU, ardından 5FU

8.2 ay vs 8.3 ay

Klaassen 1985

FFCD/SFRO

Gemsitabin

6000 cGy RT+ cisplatin/5FU ardından gemsitabin

13 aya karşın 8.6 ay; p=0.031

Chauffer 2008

ECOG

Gemsitabin

5040 cGy RT + haftalık gemsitabin ardından gemsitabin

9.2 aya karşın 11.1 ay; p=0.017

Loehrer 2011

Bu çalışmalardan çıkarılacak başlıca sonuç, indüksiyon kemoradyoterapisinin lokal ileri pankreas kanseri tedavisinde henüz standart tedavi olarak önerilemeyeeğidir. Bu çalışmalarda ayrıca indüksiyon kemoradyoterapisi yerine indüksiyon kemoterapisiyle başlanıp ardından kemoradyoterapi verilmesinin etkinliği randomize olarak araştırılmamıştır. Aslında böyle bir yaklaşım, yanıtsız hastaları radyoterapi tedavisine hiç başlatmadan bu toksisiteden korumak açısından anlamlı olabilir.

GERCOR tarafından değişik faz II ve faz III çalışmalar değerlendirilerek retrospektif olarak analiz yapılmış, ve en az 3 gemsitabin bazlı indüksiyon kemoterapisi alan hastaların yaklaşık %29unun 3. Ay sonrasında metastatik olduğu ve radyoterapi alamadığı kalan hastaların yaklaşık olarak % 56sının ise eş zamanlı infüzyonel 5FU tedavisiyle kombine radyoterapi aldığı saptanmıştır. Kemoradyoterapi ile devam etmeyen ve aynı şekilde gemsitabinle devam eden hastalarda kemoradyoterapiyle devam edenlerin sağkalım süreleri karşılaştırıldığında indüksiyon kemoterapisi sonrası kemoradyoterapi alan hastaların hem progresyonsuz (10.8 aya karşın 7.4 ay; p=0.005) hem de genel sağkalım (15 aya karşın 11.7 ay; p=0.0009) sürelerinin anlamlı şekilde daha uzun olduğu saptanmıştır.

Buradan yola çıkarak GERCOR grubu bu sefer randomize faz III çok merkezli LAP-07 çalışmasını yapmıştır. Bu çalışmada 442 lokal ileri pankreas kanserli hasta gemsitabin+erlotinib ya da tek başına gemsitabin olarak randomize edildikten sonra bu gruplar kemoradyoterapi ya da aynı tedavinın devamı şeklinde tekrar randomize edilmişlerdir. Bu çalışmanın sonucunda kemoradyoterapinin standart sistemik tedavinin devamı koluna göre etkinlik açısından fark yaratmadığı görülmüştür (medyan sağkalım 15.2 aya karşın 16.4 ay; p=0.83). Ayrıca ikincil analizde de erlotinibin gemsitabine eklenmesinin de lokal ileri pankreas kanserinde etkinlik açısından üstünlük sağlamadığı gösterilmiştir. Fakat lokorejyonel nüksler açısından kemoradyoterapi kolunun daha iyi olduğu saptanmıştır.

Son zamanlarda stereotaktik radyoterapi (cyberknife) tekniğinin kullanılarak yapılan kemoradyoterapinin etkinliğini araştıran çalışmalar da yürütülmektedir.

Lokal ileri olup sınırda rezektabl olan pankreas kanserlerinde son zamanlarda metastatik aşamada etkin olduğu kanıtlanan sistemik rejimlerin uygulanmasının rezektabiliteye etkisini araştıran çalışmalar yapılmıştır. İki retrospektif çalışmada neoadjuvan FOLFIRINOX ve ardından stereotaktik radyoterapi sonrası sınırda rezektabl hastalarda %55lere, lokal ileri hastalarda % 10lara varan R0 rezeksiyon oranları bildirilmiştir, ayrıca patolojik yanıt oranı da azımsanmayacak kadar iyi saptanmıştır (%24). Bu retrospektif analizlerin prospektif randomize çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir. RTOG 1201 çalışmasında benzer mantıkla gemsitabin+ Nab-paklitaksel sonrası sistemik tedavinin devamı kolu, standart radyoterapi ya da IMRT kolları karşılaştırılmaktadır.

NCCN klavuzlarında lokal ileri pankreas kanserinde yaklaşımın performansa göre yapılması vurgulanmaktadır. Kötü performansı olan hastalarda tek başına gemsitabin ya da destek bakım önerilirken, ‘fit hastalarda FOLFIRINOX ya da gemsitabin kombinasyonları önerilmektedir.

METASTATİK PANKREAS KANSERİNDE TEDAVİ

Birinci Basamak tedaviler

Gemsitabin: Pankreas kanserli çoğu hasta ilk prezentasyonda metastatik evrede yakalanmaktadır. Gemsitabin ile 5-Fluorourasilin karşılaştırıldığı bir faz III çalışmada medyan sağkalım ve 1 yıllık sağkalım oranlarının anlamlı olarak gemsitabin kolunda daha uzun olmasının saptanması (5.7 ay, %18 e karşılık, 4.4 ay, %2 p= 0.0025) üzerine gemsitabin FDA tarafından kabul edilen ilk kemoterapötik olmuştur (1996). Bu çalışmada ayrıca klinik fayda oranı, ağrı yoğunluğunda ve analjezik kullanımında azalma, performansta iyileşme açısından gemsitabin 5 –Fluorourasile göre anlamlı olarak üstün bulunmuştur. Gemsitabinin ‘fixed-dose rate olarak tanımlanan infüzyon hızında (10 mg/m2/dakika) verilmesi standart 30 dakikalık infüzyona göre ilacın aktif trifosfat formunun intraselüler konsantrasyonunu optimize etmekte ve ilacın etkinliğini artırmaktadır. Bir randomize faz II çalışmada haftalık standart gemsitabin ile ‘fix-doz rate gemsitabin karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada hematolojik ve karaciğer toksiistesi daha yüksek olmasına rağmen medyan sağkalım süreleri ve 1 yıllık sağkalım oranları anlamlı olarak fix doz rate de daha uzun saptanmıştır (5 vs 8 ay; p=0.013; %9 vs %28.8; p=0.014). Bu çalışmanın ardından randomize 3 kollu faz III ECOG 6201 çalışmasında standart gemsitabin, gemsitabin okzaliplatin kombinasyonu ve ‘fix-doz rate gemsitabin kolları karşılaştırıldığında ılımlı fayda saptanmasına rağmen beklenen anlamlı sağkalım avantajı gösterilememiştir. Bu çalışma sonucunda NCCN klavuzlarında FDR gemsitabin standart infüzyona göre olası bir alternatif olarak sunulmuştur.

Tablo 4: İleri evre pankreas kanserinde gemsitabin kombinasyonları

Kemoterapi ajanı

Hasta sayısı

Medyan OS (ay)

Gemsitabin

Medyan OS (ay)

Gemsitabin+sitotoksik ajan

p

kaynak

5- FU

322

5.4

6.7

0.09

Berlin 2002

Kapesitabin

533

6.2

7.1

0.08

Cunningham 2009

Kapesitabin

319

7.2

8.4

0.23

Herrmann 2007

S-1

834

8.8

10.1

0.15

Ueno 2013

Pemetrexed

565

6.2

6.3

0.85

Oettle 2005

Cisplatin

195

6

7.5

0.15

Heinemann 2006

Cisplatin

400

8.3

7.2

0.38

Colucci 2010

Okzaliplatin

313

7.1

9

0.13

Louvet 2005

Okzaliplatin

832

4.9

5.7

0.15

Poplin 2009

İrinotekan

342

6.6

6.3

0.79

Rocha Lima 2004

İrinotekan

145

6.5

6.4

0.97

Stathopoulos 2006

Exatecan

349

6.2

6.7

0.52

Abou-Alfa 2006

Nab-paklitaksel

861

6.7

8.5

0.000015

Von Hoff 2013

Yukarıdaki tablodaki (tablo 4) çalışmalara göz atıldığında aslında 2013 ‘e kadar yapılan tüm çalışmalarda gemsitabine başka bir kemoterapi ajanının eklenmesinin primer sonlanım noktası olan genel sağkalıma bir faydası olmadığı gösterilmiştir. Ancak bu çalışmaların bir kısmında yanıt oranları ve progresyona kadar geçen sürede iyileşme görülmesi üzerine yapılan metaanalizler sonucunda özellikle performans skoru iyi olan hastalarda gemsitabin/platin bileşiği kombinasyonu, gemsitabin flouropirimidin kapesitabin kombinasyonunun sağkalım faydası gösterdiği belirtilmektedir.

2013de faz III MPACT çalışmasında gemsitabin ve gemsitabin/nab-paklitaksel kombinasyonu karşılaştırılmış; ilk defa randomize faz III bir çalışmayla gemsitabine başka bir ajanın eklenmesi ile anlamlı sağkalım faydası olduğu gösterilmiştir (medyan sağkalım 8.5 ay vs 6.7 ay; p=0.000015). Ayrıca diğer sonlanım noktalarında da medyan PFS, yanıt oranı, pet ile bakılan metabolik yanıt oranlarında da anlamlı iyileşme saptanmıştır. Grade 3-4 nötropeni ve periferik nöropati oranları daha yüksek olsa da yönetilebilir düzeyde bulunmuştur. Bu çalışma sonucunda FDA nab-paklitakselin gemsitabin ile kombine kullanımını Eylül 2013de onaylamıştır.

Gemsitabin dışı birinci basamak tedaviler: Gemsitabini içermeyen protokolllerin metastatik pankreas kanserinde araştırıldığı çalışmalar daha azdır. Randomize, faz II, çok merkezli bir Alman çalışmasında, okzaliplatin ve kapesitabin kombinasyonu gemsitabin /okzaliplatin ve gemsitabin/kapesitabin kombinasyonlarıyla karşılaştırılmış ve klinik etkinlik olarak gemsitabin kombinasyonlarına benzer etkinlik saptanmıştır. (medyan sağkalım süreleri sırasıyla 8.1 ay, 9 ay ve 6.9 ay; p=0.56). Dosetaksel ve irinotekan kombinasyonu da tek kollu bir faz II ve randomize olan diğer faz II çalışmada araştırılmış, klinik etkinliği olmasına rağmen toksisitesi yüksek saptanmıştır.

Faz III bir çalışma olan PRODIGE 4/ACCORD 11 çalışmasında da 342 metastatik pankreas kanserli hasta 1. seri tedavide gemsitabin monoterapisi ya da FOLFIRINOX rejimi kollarına randomize edildiklerinde genel sağkalım ( medyan 11.1 aya karşın 6.8 ay; p< 0.001) 1 yıllık sağkalım %48.4 vs %20.6 progresyonsuz sağkalım (6.4 aya karşın 3.3 ay; p<0.001) objektif yanıt oranlarının %31.6 vs %9.4; p=0.001) FOLFIRINOX kolunda anlamlı olarak daha iyi olduğu saptanmıştır. Ancak Grade 3-4 nötropeni, febril nötropeni, diyare ve yorgunluk oranları FOLFIRINOX kolunda yüksek bulunmuştur. Ancak bu çalışmada dikkate alınması gereken noktalar, hastaların % 64ünün pankreas başı dışında lokalize primerleri olduğu ve performans skorlarının ECOG 0-1 olduğudur. Dolayısıyla yüksek nötropeni riski nedeniyle özellikle baş tümörlerinde kolanjit riskinin yüksek olabileceği düşünülebilir. Ancak FOLFIRINOX, ilk defa metastatik pankreas kanserli hastalarda medyan 11 ayları bulan sağkalım süresi ile en etkin rejim gibi görünmektedir ve NCCN kılavuzları tarafından özellikle performansı iyi hastalarda kategori 1 düzeyinde önerilmektedir.

Metastatik pankreas kanserinde hedefe yönelik ajanlar : Hücre yüzeyi reseptörleri, büyüme faktörleri ve hücre içi yolakların tümör oluşumu ve büyümesi üzerine etkilerinin ortaya çıkmasından ve bu moleküllere karşı geliştirilen ajanların çoğu solid tümördeki başarısından yola çıkılarak pankreas kanserinde de özellikle gemsitabin ile kombine edilerek moleküler ve hedefe yönelik ajanların etkisi randomize çalışmalarda araştırılmıştır. Ancak bu ajanların çoğu pankreas kanserinde hayal kırıklığı yaratmıştır (bakınız tablo 5). Pankreas kanserinde FDA onayı alan tek hedefe yönelik ajan EGFR e yönelik oral tirozin kinaz inhibitörü olan erlotinibtir. Randomize Faz III PA.3 çalışmasında, 569 metastatik pankreas kanserli hasta 1. basamak tedavi olarak gemsitabin (1000 mg/m2 7 hafta/3-4 hafta ara verilerek) + erlotinib (100 mg dozunda) ya da gemsitabin + plasebo larak randomize edilmiştir. Erlotinib alan kolda medyan PFS (3.75 aya karşın 3.55 ay;p=0.004) ve medyan OS (6.24 aya karşın 5.91 ay; p=0.038) de küçük ancak istatistiki olarak anlamlı iyi sonuçlar saptanmıştır. Raş, diyare, enfeksiyon, ve stomatit oranları erlotinib kolunda daha yüksek olmakla birlikte hayat kalitesinde anlamlı kötüleşme olmamıştır.

Tablo 5: Pankreas kanserinde hedefe yönelik tedavi ajanları

Hedefe yönelik ajan

Mekanizma

Sayı

Medyan OS (ay)

Gemsitabin tek başına

Medyan OS (ay) gemsitabin+hedefe yönelik ilaç

Kaynak

Marimastat

Matriks metalloproteinaz inhibitörü

239

5.4

5.4

Bramhall 2002

Tipifarnib

Farnesil transferaz inhibitörü

688

6.3

6

Van Cutsem 2004

Erlotinib

Oral tirozin kinaz inhibitörü, EGFR inhibitörü

569

5.9

6.2

Moore 2007

Bevacizumab

Monoklonal antikor, VEGF inhibitörü

602

5.9

5.8

Kindler 2010

Cetuximab

Monoklonal antikor, EGFR inhibitörü

743

5.9

6.3

Philip 2010

Axitinib

Oral tirozin kinaz inhibitörü, VEGFR inhibitörü

632

8.3

8.5

Kindler 2011

Sorafenib

Oral tirozin kinaz inhibitörü, VEGFR ve Raf-1 kinaz inhibitörü

104

9.2

8

Goncalves 2012

Erlotinibin gemsitabine eklenmesinin bu çalışma ile anlamlı sağkalım faydasının gösterilmesinden sonra NCCN kılavuzları tarafından kategori 1 öneri olarak 1. basamakta yerini alsa da FOLFIRINOX ya da gemsitabin/nab-paklitaksel rejimleri daha uzun sağkalım oranları ile daha çekici seçenekler olarak gösterilmektedir.

Pankreas kanserinde araştırılmakta olan yeni hedefe yönelik ajanlar içinde JAK-STAT yolağı inhibisyonu yapan JAK2 inhibitörü olan ruxolitinib dikkati çekmektedir. 2. Basamakta özellikle infalmasyon düzeyi yüksek olan hastalarda kapesitabin ile kombine edildiğinde etkinliğinin iyi saptanması üzerine JANUS 1 ve JANUS 2 isimli çalışmalarla daha ileri etkinlik araştırılması yapılmaktadır.

İkinci Basamak tedaviler

Genel anlamda 2. basamak tedaviye ilişkin randomize çalışmalar oldukça azdır, bu daha çok hastalığın agresif seyri nedeniyle hastaların klinik durumlarının hızla progrese olmasından kaynaklanmaktadır.

CONKO-003 çalışması metastatik pankreas kanserinde 2. basamak tedaviyi araştıran en büyük randomize çalışmalardan biridir. Bu çalışmada gemsitabine refrakter 160 hasta, okzaliplatin, 5-FU- 24 saatlik infüzyon, ve lökovorin kombinasyonu (OFF) ve tek başına 5FU-leucovorin olarak randomize edildiklerinde hem progresyonsuz sağkalımda hem de genel sağkalımda OFF kolunda anlamlı uzama saptanmıştır. Ancak bu çalışmanın tersine Kanada kökenli başka bir randomize faz III çalışmada FOLFOX ile 5FU-Leucovorin gemsitabin refrakter hastalarda karşılaştırıldığında tam tersine FOLFOX kolu daha kötü sağkalım ile sonuçlanmıştır ( 6.1 aya karşılık 9.9 ay; p=0.02).

Sonuç olarak şu anki verilerle 1. basamakta FOLFIRINOX almış ve progrese olmuş hastalarda öncelikli 2. basamak tercihi gemsitabin monoterapisi, ya da performansı iyi hastalarda gemsitabin kombinasyonu (nab-paklitaksel, ya da başka alternatif) olmalıdır. 1. basamakta gemsitabin alıp progrese oldu ise ya 5FU/Leucovorin kombinasyonu ya da buna okzaliplatin eklenmesi seçenek olabilir. Ancak henüz net öneri yapmak prospektif randomize daha çok çalışma olmadan mümkün değildir.

İkinci basamak tedavide yeni bir sitotoksik ajan irinotekanın nanolipozomal formulasyonu olan MM-398 olabilir. 2013de metastatik gemsitabine refrakter pankreas kanser hastalarında yapılan tek kollu faz II çalışmada umut vadeden sonuçlar olması üzerine faz III çalışması yapılmıştır. NAPOLI-1, adı verilen bu 3 kollu çalışmada hastalar, 5FU/leucovorin (standart kol), MM-398 monoterapisi ya da MM-398 ve 5FU/leucovorin kombinasyonu olarak randomize edilmiş, 2014de sunulan ilk sonuçlara göre kombinasyon tedavisi, standart kola göre anlamlı olarak daha uzun genel sağkalım (6.1 aya karşılık 4.2 ay; p=0.012) ve progresyonsuz sağkalım ( 3.1 aya karşılık 1.5 ay; p=0.0001) sağlamıştır. Bu veriler ışığında, MM-398in 2. seride kullanımı konusunda FDA onayı beklenmektedir.

PANKREAS KANSERİNDE İMMUNOTERAPİ

Pankreas kanseri, tümör mikroçevresinin fibrozis nedeniyle fakir olması ve tümör infiltre eden lenfositlerin azlığı nedeniyle daha önce immunorezistan bir kanser olarak düşünülmekteydi. Bu nedenle immunoterapi (immün-kontrol noktası inhibitörleri) çalışmaları diğer kanserlere göre pankreas kanserinde daha geç başlanmıştır. Ancak pankreas kanser hastalarında tümör hücre antijenlerine maruz kaldıklarında B ve T hücre spesifik immun yanıtlarının oluştuğunun gözlenmesi sonrasında tümör antijenlerinin kullanıldığı kanser aşıları, büyüme faktörleri ya da inaktive edilmiş bakterilerin verilmesi gibi değişik yollarla normalde az olan immun infiltrasyonun ve böylece tedavilerin etkinliğinin arttığı saptanmıştır. Bu ajanlar pek çok faz I-II çalışmada çalışılmış ve umut vadeden sonuçlar ortaya çıkmıştır. Bu bölümde pankreas kanserinde immunoterapi alanında çalışılmış başlıca molekül ve ajanlar özetlenmiştir.

Tümör peptit aşıları ve bakteriyel kökenli aşılar

Tümör aşıları bir çeşit tümör için spesifik olan bir antijeni hedefleyerek aktif kazanılmış immunite sağlamak amaçlı tasarlanmış biyolojik formülasyonlardır. Tam kanser hücresi bazlı aşılar, dendritik hücre bazlı aşılar, DNA aşıları ya da antijen spesifik aşılar şeklinde olabilirler. İdeal kanser aşısı için kullanılacak tümör ilişkili antijenin (TAA), pankreas tümör hücrelerine spesifik olması ve normal parankimde minimal eksprese olması gerekmektedir, bu immun sistem TAAi vücudun kendi antijenlerinden ayırıp tümör hücrelerine zarar verebilmesini sağlar. Pankreas kanserinde çok sayıda TAAler çalışılmıştır; MUC1, mezotelin, CEA, insan telomeraz revers transkriptaz, Wilms tümör (WT-1) geni, survivin, VEGFR, p53 ve HER-2/neu bunların arasında sayılabilir. Bu antijenler hücre hücre etkileşimleri, metastaz mekanizmaları, hücre büyümesi farklılaşma ve apoptozizde yeralmaktadır. Ayrıca pankreas kanserlerinin çoğunda KRAS mutasyonu olduğu saptanmıştır. GM-CSF (granülosit makrofaj koloni stimülan faktör), immun adjuvan olarak kullanılmaktadır ve GM-CSF sekresyonu yapan tümör hücrelerinin enjeksiyonu ile yoğun inflamatuar yanıt oluştuğu görülmüştür. GM-CSF pankreas kanser aşı araştırmalarında ya subkutan enjeksiyonlar ya da GM-CSF sekrete eden aşı şeklinde kullanılmıştır. Pankreas kanser hücrelerine karşı immunolojik yanıt oluşturulmasını ve etklili sitokosik T lenfosit yanıtını oluşturmak için yapılan uğraşlarla, bu antijenlerle çok sayıda klinik çalışma yapılmıştır.

MUC1 and CEA

MUC1 peptiti büyük kompleks bir glikoprotein olup pankreas kanser dokusunda %90 oranında ve diğer gland epitelinde eksprese olmaktadır. Hücre-hücre ve hücre-stroma etkileşimlerini inhibe eder ve kanser progresyonda sinyal ileticisi olarak da görev yaparak invazyon ve metastazı uyarır. CEA ise bir onkofetal antijen olup pankreas kanserlerinde aşırı ekspresyonu görülür ve metastaz ile hücre adezyonuyla bağlantılıdır.

Daha önce kemoterapi almış olan 7 hastadan oluşan bir pilot faz I çalışmada MUC-1 peptitli dendiritk hücrelerin intradermal enjeksiyonu yapılmış fakat tüm hastalarda progresyon saptanmıştır.

PANVAC-VF adı verilen ve CEA ile MUC-1 VE BAZI kostimulatör moleküllerin kombine edildiği başka bir aşının etkinliği ise faz III çok merkezli çalışmada araştırılmıştır. Gemsitabin ile progrese olan metastatik pankreas kanserli hastalar PANVAC-VF ve GM-CSF kombinasyonu, palyatif kemoterapi ya da en iyi destek bakım olarak randomize edildiklerinde herhangi OS farkı görülememiştir.

Yttrium-90 ile radyoaktif olarak işaretlenmiş anti müsin antikorların düşük doz gemsitabinle kombine edildiğinde hayvan modellerinde sağkalımı uzattığı görülmüştür. En az 2 seri kemoterapi ile refrakter olan hastaları içeren bir Faz I-II çalışmada 90Y- clivatuzumab tetraxetan doz ayarlanması için değerlendirilmiş ve medyan sağkalım 82 gün çıkmıştır. PANCRIT isimli çok merkezli klinik çalışmada daha geniş hasta sayısı ile klinik faydası araştırılmaktadır.

GM-CSF ile kombine edilmiş Telomeraz (GV1001)

Telomeraz kromozomal telomerlerin stabilliğini sağlayan ve yaşlanmayı önleyen bir ribonukleoprotein enzimdir. Pankreas kanserlerinin %85-90ında eksprese olmaktadır. Telomeraz peptit aşısı GV1001, metastatik ve lokal ileri pankreas kanserli hastaları içeren 2 büyük faz III çalışmada araştırılmıştır. Primo Vax çalışmasında GV1001+GM-CSF ile gemsitabin karşılaştırılmış ve 365 hastanın katılımından sonra sağkalım faydası gösterilemediğinden kpatılmıştır. Medyan genel sağkalım (7.3 aya 5.9 ay) ve medyan progresyonsuz sağkalım (3.7 aya 1.9 ay) gemsitabin lehine yüksek saptanmıştır. TeloVac çalışmasında ise toplamda 1062 hasta çalışmaya alınmıştır; bunların 358i sadece kemoterapi, 350si sekansiyel kemoterapi immunoterapi, ve 354ü ise eş zamanlı kemo-immunoterapi koluna ayrılmıştır. Kemoterapi olarak gemsitabin ve kapesitabin kombinasyonu verilmiştir. Medyan OS ve medyan PFSde kemoterapi, sekansiyel kemoimmunoterapi ve eş zamanlı kemoimmunoterapi kollarında anlamlı fark saptanmamıştır. Yanıt oranları açısından bakıldığında kemoterapi kolunda %18, sekansiyel grupta %9, eş zamanlı kolda ise %16 saptanmıştır. Bu iki çalışma ile GV1001+GM-CSFnin pankreas kanserinde etkili olmadığı kanıtlanmıştır.

Survivin

Survivin apoptozu inhibe eden protein ailesinden olup pankreas kanserlerinde aşırı üretimi saptanmıştır. Survivin proteininin alfa-interferon ve Freunds adjuvanı ile kombine edilerek aşısının daha önce tedavi almayan 6 lokal ileri ve metastatik pankreas kanserli hasta uygulandığı küçük bir çalışmada 4 hastada stabil yanıt görülürken diğer iki hastada progresyon saptanmıştır.

WT1 peptidi

WT1 peptidi bir transkripsiyon faktörünü kodlamakta olup karsinogenezde etkili olan onkojenik özellikleri vardır. HLA-A*24:02 pozitifliği olan 32 metastatik ya da lokal ileri pankreas kanserli hastada 1. basamakta gemsitabinle kombine WT1 peptid bazlı aşı kullanılmış ve medyan sağkalım süresi 8.1 ay, 1 yıllık sağkalım oranı %29larda bulunmuştur.

KIF20A

Kinesin ailesi üyesi, 20A (KIF20A) pankreas kanser büyümesinde organellerin ve moleküllerin trafiğinde önemli rol oynamakta olup pankreas kanserinde ilgi çekici bir immunoterapötik hedef olmuştur. Literatürde HLA-A*24:02 pozitif hastalarda yapılan 3 faz I-II klinik çalışma bulunmaktadır. KIF20A, hücre siklusu-ilişkili protein 1 ve VEGFRi hedefleyen birçoklu peptit aşısı oluşturularak 9 refrakter hastada etkinliği araştırılmıştır. Medyan sağkalım süresi 29.5 hafta saptanmıştır. Yine KIF20A-derive peptidi hedefleyen iki diğer çalışmada da hemen hemen benzer sağkalım süreleri saptanmıştır.

VEGFR

VEGFR2 tümör anjiogenezinde önemli bir faktör olup pankreas kanserinde de aşırı eksprese olmaktadır. VEGFR2 peptidi ile gemsitabini kombine eden 18 hastalık (metastatik ve lokal ileri hastaları içeren) bir faz I çalışmada medyan OS 8.7 ay saptanırken, 1 hastada parsiyel yanıt, 11 hastada stabil yanıt saptanmıştır.

KRAS

Pankreas kanserlerinin büyük çoğunluğu KRAS protoonkogen mutasyonu taşımaktadır. Bu nokta mutasyonu, hem hümoral hem sitotoksik T hücre yanıtları için potansiyel bir epitop olabilir. İleri evre pankreas kanserlerini alan faz I/II çalışmada, sentetik bir KRAS peptidi kullanılarak yapılan bir aşı uygulandığında 5 hastadan 2sinde geçici bir RAS-spesifik T hücre yanıtı oluştuğu, güvenilir ve pankreatik kanser aşısı olarak immun yanıt oluşturabildiği görülmüştür. Ras peptit aşısı ayrıca GM-CSF ile kombine edilerek 48 hastada (10 rezeke ve 38 ileri evre hasta) faz I/II klinik çalışma kapsamında araştırılmıştır. Bu çalışmada immun yanıt oluşturan hastaların yanıtsız hastalara göre sağkalımlarının daha uzun olduğu (148 güne karşın 61 gün) görülmüştür. Yakın zamanda yapılan başka bir çalışmada da, 24 opere pankreas kanserli hastaya adjuvan tedavide Ras-peptit aşısı uygulanmış ve medyan rekürrenssiz sağkalım süresi 8.6 ay, medyan OS ise 20.3 ay bulunmuştur.

GI-4000 aşısı ısıyla öldürülmüş bir rekombinant S. cerevisiae mantarından üretilip mutant Ras proteinlerini eksprese eder. Plasebo kontrollü bir randomize faz II çalışmada, 176 opere Ras mutasyonu olan pankreas kanserli hasta tek başına gemsitabin ya da GI-4000 ile kombine gemsitabin olarak iki kola ayrılmıştır ve rezeksiyon sınırlarına göre stratifiye edilmiştir. R1 hastalarda mutant Kras aşısı genel sağkalımda 11.4 haftalık artışa (524 güne karşın 444 gün) yol açmıştır. Çalışmanın immünolojik açıdan incelemesinde R1 rezeksiyonlu grupta, GI-4000 alan hastalarıda anlamlı yüksek oranda mutasyon spesifik T hücre yanıtı oluştuğu görülmüştür. Ayrıca bu grupta genel sağkalımda da 21.7 haftalık artış saptanmıştır. R0 rezeksiyonlu hastalarda ise anlamlı fayda görülmemiştir. Bu veriler tekrar doğrulandığında pankreas kanseri için Krasın önemli bir tümör ilişkili antijen olarak hedeflenebileceği sonucu çıkarılabilir.

GVAX

GVAX tam hücre bazlı anti-kanser aşı olup GM-CSF ekspresyonu için düzenlenmiş olan iki allogeneik insan panreas kanser hücre hattından oluşturulmaktadır. Johns Hopkins Hastanesi tarafından yapılan, tek merkezli, 60 pankreas kanserli hastadan oluşan faz II çalışmada GVAX 5-FU-bazlı kemoradyoterapi ile kombine edilmiştir. Medyan hastalıksız sağkalım 17.3 ay, medyan OS ise 24 ay saptanmıştır. HLA-A1+ ve HLA-A2+ hastalarda CD8+ T hücrelerinin artışı hastalıksız sağkalım süresiyle korele bulunmuştur. Buna rağmen aynı merkezdeki historik kontrollerle karşılaştırıldığında medyan OS de anlamlı fark bulunmamıştır.

GVAX +CRS-207

GVAX, immun uyarıyı artırmak için CRS-207 ile kombine olarak da çalışılmıştır. GVAX Tregleri azaltmak için düşük doz Siklofosfamid birlikte uygulanmıştır. CRS-207 ise rekombinant, canlılığı azaltılmış Listeria monocytogenesin mezotelin ekspresyonu yapmak üzere düzenlenmesinden oluşturulmuştur. Mezotelin, pankreas kanserlerinin çoğunda aşırı eksprese olan bir tümör ilişkili antijen olup hücre adezyonu ve metastazda rol oynamaktadır. Bir pilot çalışmada aşı sonrası çok çeşitli mezotelin epitoplarına karşı uyarılan CD8+ T hücreleri olmasının sağkalımı uzattığı görülmüştür. Ayrıca başka bir faz I çalışma GVAX ve CR-S207 arasında sinerjistik etki olduğu görülmüştür. Bir Faz II klinik çalışmada 90 refrakter pankreas kanserli hasta GVAX +CRS-207 ve tek başına GVAX kolu olarak randomize edilmiştir. Kombinasyon kolunda anlamlı olarak medyan sağkalım daha uzun saptanmıştır (6.1 aya karşın 3.9 ay; HR=0.59;p=0.0172). En az 3 doz tedavi alan hastalarda ise sağkalım farkının 9.7 aylara kadar çıktığı görülmüştür. Kombinasyon kolunda mezotelin-spesifik CD8 hücrelerinin bazale göre arttığı görülmüştür, ayrıca artmış CD8 T hücre yanıtı olanlarda her 2 kolda da genel sağkalımın daha uzun olduğu görülmüştür.

Algenpantucel-L

Algenpantucel-L hiperakut rejeksiyon tasarımında hazırlanan hiperakut allogeneik pankreatik kanser aşısıdır. Pankreas kanser aşısı geliştirilmesinde bu strateji, insanlarda Gal epitoplarının olmamasının kullanılmasından kaynaklanır. Gal epitoplarına karşı olan antikorlar hiperakut rejeksiyonun medyatörleri olarak kullanılabilir. Tam hücre aşısı olup 2 ayrı pankreas kanser hücre hattının Gal epitoplarını eksprese etmesi için tasarlanması ile oluşmuştur. Anti-Gal antikorlarının Algenpantucel-L aşısındaki Gal epitoplarına bağlanması kompleman aracılı ve antikor bağımlı hücresel sitotoksisite lizisi aktive eder, bu hiperakut rejeksiyonun hastanın immun sistemini de aktive ederek endojen pankreas kanseri hücrelerine saldırmayı tetikleyeceği düşünülmektedir. Çok merkezli bir faz II çalışmada 70 hastaya standart gemsitabin ve 5-FU bazlı kemoradyoterapi ile kombine olarak algenpantucel-L immunoterapisi (ortalama 12 doz, 1-14 ) uygulanmıştır. 21 aylık medyan izlem süresinden sonra 1 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %62, 12 aylık sağkalım oranı ise %86 saptanmıştır. Bu çalışmadan sonra Algenpantucel-Lnin rezeke ve ileri evre pankreas kanserinde etkinliğiklerinin araştırıldığı iki faz III çalışma halen yürümektedir.

IMM-101

IMM-101, ısıyla inaktive edilmiş (öldürülmüş) Mycobacterium obuense olup CD8+ Thücre yanıtına sebep olmaktadır. 17. Dünya Gastrointestinal Kanserler Kongresinde (2015) poster bildirisi şeklinde IMM-101 ve kemoterapi kombinasyonunun değerlendirildiği bir çalışmanın sonuçları sunulmuştur. İleri evre pankreas kanseri hastalarında tek başına gemsitabin ya da gemsitabin ve IMM-101 kombinasyonunun karşılaştırıldığı açık etiketli randomize faz II çalışmada 112 hasta dahil edilmiş ve bu hastalara maksimum 12 siklus tedavi uygulanmıştır. Kombinasyon kolundaki hastalara (75 hasta) gemsitabin 1000 mg/m2 ( haftalık, 3 hafta boyunca verilen tedavi 1 siklus) ile 10 mg/ml lik IMM-101den 0.1 ml intradermal enjeksiyonu uygulanmıştır. İstatistiksel anlamlılık gösterilemese de kombinasyon kolunda medyan sağkalım daha uzun saptanmıştır (6.7 aya karşın 5.6 ay; p=0.072). Buna rağmen metastatik hasta alt grubunda genel sağkalım kombinasyon kolunda anlamlı şekilde daha iyi saptanmıştır (7 aya karşın 4.4 ay; p=0.009). Progresyonsuz sağkalım süresi ise hem genel popülasyon hem de metastatik hasta grubunda kombinasyon kolunda anlamlı şekilde daha iyi saptanmıştır.

İmmün kontrol noktası inhibitörleri

İpilimumab (anti-CTLA-4)ın etkinliği 27 pankreas kanseri hastasının (lokal ileri ve metastatik hastalar) katıldığı bir faz II çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada tek ajan 3 mg/kg İpilimumab 3 haftalık periyodlarla, her kür başına 4 doz uygulanmıştır. Erken yanıtı olan hasta hiç olmamasına rağmen bir hastada erken progresyon sonrası geçikmiş yanıt görülmüştür. İpilimumabın ayrıca GVAX ile kombine edilerek faz Ib bir çalışmada etkinliği araştırılmıştır. Bu çalışmada, daha önce tedavi almış 30 lokal ileri (4) ve metastatik pankreas kanseri hastası (26) İpilimumab 10 mg/kg ve İpilimumab + GVAX kollarına randomize edilmiştir. 1. koldaki 2 hasta stabil hastalık gösterirken 2. Koldaki 3 hastada uzamış hastalık stabilizasyonu ve 7 hastada CA19-9 yanıtı sağlanmış, bu hastaların ikisinde hastalık stabilizasyonu erken bir progresyondan sonra olduğu görülmüştür. Medyan sağkalım (3.6 aya karşın 5.7 ay) ve 1 yıllık sağkalım oranları (%7e karşın %27) kombinasyon kolunda daha iyi saptanmıştır.

Genel sağkalımı 4.3 ayın üzerinde olan hastalarda mezotelin-spesifik T hücreleri peak seviyesinde ve T hücre reperatuarında kuvvetlenme olduğu görülmüştür. GVAXın değişik ‘kontrol noktası inhibitörleri ile kombinasyonları halen çeşitli çalışmalarda değerlendirilmektedir.

Nivolumab, pembrolizumab (anti-PD-1 antikorlar); lirilumab (anti-KIR antikor), MPDL3280A (anit-PD-L-1), ipilumumab + nivolumab, ipilumumab+ imatinib,urelumab (anti-4-1 BB/CD137) gibi kontrol noktası inhibitörleri ve kombinasyonlarının pankreas kanserli hastalarda yürütülen faz I/II çalışmalarının sonuçları beklenmektedir.

Adaptif T hücre tedavileri

Bu tedavi şeklinde hastadan T hücreleri ayrıştırıldıktan sonra bu hücreler ya genetik olarak modifiye edilerek ya da bazı kimyasallarla aktivitelerinin artırılmasından sonra hastaya yeniden verilerek immun sistemin anti-kanser yanıtını geliştirmesi hedeflenmektedir. Pankreas kanserinde halen yürütülmekte olan çok sayıda adaptif T hücre transfer çalışmaları vardır; bu çalışmaların çoğunda kimerik antijen reseptör (CAR) T hücreleri, pankreas kanser hücrelerinde eksprese olan bazı antijenleri (mezotein, anti-MAGE-A3-DP4 protein, VEGFR2, EGFR gibi) tanıyarak hedeflemek üzere yeniden genetik olarak modifiye edilmektedir ve hastaya transfer edilerek immun yanıtı oluşturması beklenmektedir. Bu çalışmaların sonuçları beklenmektedir.

Monoklonal Antikorlar

Tarextumab (Notch 2 ve Notch 3 reseptörlerine bağlanan anti-kanser kök hücresi antikoru), Ensituxumab (MUC5AC-ilişkili antijene bağlanan monoklonal antikor), Ontuxizumab (endosialin/TEM1 hedefleyen monoklonal antikor), IMMU-132 (Trop-2 antijenine bağlanan monoklonal antikor) gibi pek çok yeni moleküler ajan faz I/II çalışmalarda test edilmektedir; sonuçları beklenmektedir.

Sonuç olarak pankreas kanseri aslında immun infiltrasyon düzeyi düşük bir kanser çeşidi olsa da özellikle kanser aşıları yoluyla immun reaksiyon tetiklenebilmektetir. İmmun yanıtın tetiklenmesi ile oluşan inflamasyon ve özellikle sitotoksik T hücre yanıtının artmasıyla kemoterapi, monoklonal antikorlar ve ‘kontrol noktası inhibitörleri gibi tedavilerin etkinlikleri de artabilir. İmmunoterapi ajanlarının faz III klinik çalışmalarının sonuçları umut vadedici olabilir.

KAYNAKLAR

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011. Bethesda, MD: National Cancer Institute

2. Edge SB, Byrd DR, Carducci M, et al. AJCC Cancer staging manual, 7th edition. New York: Springer: 2009.

3. Ghadirian P, Lynch HT, Krewski D. Epidemiology of pancreatic cancer: an overview. Cancer Detect Prev 2003;27:87-93.

4. Mertz HR, Sechopoulos P, Delbeke D, Leach SD. EUS, PET and CT scanning for evaluation of pancreatic adenocarcinoma. Gastrointest Endosc 2000;52:367-371.

5. Boone BA, Steve J, Krasinsa AM, et al. Outcomes with FOLFIRINOX for borderline resectable and locally unresectable pancreatic cancer. J Surg Oncol 2013;108:236-241.

6. Heinemann V, Boeck S, Hinke A, Labianca R, Louvet C. Metaanalysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 2008;8:82.

7. Ko AH, Quivey JM, Venook AP, et al. A phase II study of fixed-dose rate gemcitabine plus low-dose cisplatin followed by consolidative chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2013; 100:920-925.

8. Chang DT, Schellenberg D, Shen J, et al. Stereotactic radiotherapy for unresectable adenocarcinoma of the pancreas. Cancer 2009;115:665-67.

9. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology: pancreatic adenocarcinoma. 2015

10. Antoniou G, Kountourakis P, Papadimitriou K, et al. Adjuvant therapy for resectable pancreatic adenocarcinoma: review of the current tretament approaches and future directions. Cancer Treat Rev 2014;40:78-85.

11. Bazhin AV, Shevchenko I, Umansky V, et al. Two immune faces of pancreatic adenocarcinoma: possible implication for immunotherapy. Cancer Immunol Immunother 2014;63:59-65.

12. Greten TF, Jaffee EM. Cancer Vaccines. J Clin Oncol 1999;17:1047-1060.

13. Ryschich E, Nötzel T, Hinz U, et al. Control of T-cell-mediated immune response by HLA class I in human pancreatic carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11:498-504.

14. Fukunaga A, Miyamoto M, Cho Y, et al. CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes together with CD4+ tumor-infiltrating lymphocytes and dendritic cells improve the prognosis of patients with pancreatic adenocarcinoma. Pancreas 2004;28:e26-e31.

15. Zhang Y, Choi M. Immune therapy in pancreatic cancer: now and the future? Reviews on Recent Clinical Trials 2015;10:317-352.

16. Katari UL, Keirman JM, Worth AC, et al. Engineered T cells for pancreatic cancer treatment. HPB: J Int Hep Pancr Biliary Assoc 2011; 13:643-650.

17. Niccolai E, Prisco D, DElios MM, Amedei A. What is recent in pancreatic cancer immunotherapy? Biomed Res Int 2013; 2013:492372.

18. Salman B, Zhou D, Jaffee EM, Edil BH, Zheng L. Vaccine therapy for pancreatic cancer. Oncoimmunology 2013;2:e26662.

19. Cancer Immunotherapy: Pancreatic Cancer. Cancer Research Instıtute website, updated October 2014?.