Servix Kanseri

Son Güncellenme Tarihi: 17.11.2015

Doç Dr Burak Civelek

SERVİKS KANSERİ

Epidemioloji: Sıklığı giderek azalmakta olan bir kanserdir. Günümüzde Amerikada 3. en sık görülen jinekolojik kanserdir. Amerikada 2013 yılında 12.340 kişi tanı almış, 4030 ölüm görülmüştür. Siyahlarda daha sık görülmekte ve mortalite oranları 2 kat daha yüksektir.

Risk faktörleri erken yaşda cinsel ilişki, çoklu seks partner, sigara, çok doğum, düşük sosyoekonomik düzey, immunsupresyon, yüksek riskli partner, vulvar vaginal displazi öyküsüdür.

Human Papilloma Virus (HPV) skuamoz ve adenokanser gelişme riski için bilinen en önemli başlatıcı faktördür. Özellikle Tip 16 ve 18, vakaların %60ından sorumlu tiplerdir. HPV epitelde kanserleşmeyi 4 basamakta yapar:

1. enfeksiyon ve servikal transformasyon zonunda metastatik epitelyum

2. viral persistans

3. persistan enfekte epitelin servikal prekansere dönüşümü ve

4. bazal membran invazyonu

Serviks kanseri tarama, prezentasyon ve tanı: Genellikle asemptomatiktir. Tarama 21 yaşından önce başlanması önerilmektedir. Pap smear ile 3 yılda bir takip önerilir. 30 yaşında sonra Pap smear ve HPV hibrid tarama testi ile tarama yapılır. Bir defa negatif test saptanmış ise ya tekli test 3 yılda bir ya da ikili test 5 yılda bir önerilir. 65 yaş üstünde tarama testi negatif olan veya histerektomi yapılmışalara tarama önerilmez. Adenokarsinomalar Pap smear taramada daha fazla yalancı negatif sonuçlar verebilir.

En sık semptom menstruel siklus arasıveya postkoital vajinal kanamadır. Pelvik ve bel ağrısı, barsak veya mesane ilişkili semptomlar genelde ileri evrelerde görülür.

Spekulum muayenesi fizk muayenenin en önemli parçasıdır. Burada görülen anormal lezyonlardan biopsi yapılmalıdır. Pap smear da anormal sitolojik bulguları olanlara kolposkopik muayene gereklidir. Kolposkopi de asetik asit uygulaması sonrası beyaz renkli görünen anormal kanlanan bölgelerden biopsi alınır. Endoservikal örneklemede muayene görünmeyen kısımlar için yapılmalıdır.

Evreleme: Fizik muayene hastalığın yayılımını değerlendirmek için çok önemlidir. En yaygın kullanılan sistem FIGO sınıflamasıdır.


Tablo 1. FIGO servikal kanser evrelemesi

Evre

Karakteristik

0

Karsinoma insitu

I

Uterusa sınırlı hastalık

1A1

Serviks sınırlı, mikroskopik tanı, 3 mm den az invaziv 7 mm den az genişlik.

IA2

Serviks sınırlı, mikroskopik tanı 3-5 mm invaziv, 7 mm den az genişlik

IB1

Klinik görülebilir lezyon 4 cm den küçük

IB2

Klinik görülebilir lezyon 4 cm den büyük

II

uterus dışına taşmış hastalık pelvik tutulum ve vajen alt 1/3 ünü aşmamış

IIA1

Üst 2/3 vajen tutulumu parametrial invazyon yok ,4 cm den küçük

IIA2

4 cm den büyük

IIB

parametrial invazyon

III

Tumor pelvik duvara 1/3 alt vajene uzanmış hidronefroz veya nonfonksiyone böbreğe sebep olmuş.

IIIA

Vajen alt 1/3üne uzanım pelvik duvar uzanım yok

IIIB

Pelvik duvara uzanım hidronefroz veya nonfonksiyone böbrek

IV

Gerçek pelvisin dışına uzanım

IVA

Mesane rektum organlara invazyon

IVB

Uzak metastaz

Görüntüleme: Bilgisayarlı tomografi, PET veya MR tedavi planlama için kullanılabilir. MR tümör boyutu, lenf nodu tutulumu, parametrial tutulumu ve uterin yayılımı göstermede BTden daha üstün bulunmuştur. Ekstra pelvik metastazları taramada PET en uygun tetkiktir.

ERKEN EVREDE TEDAVİ

Evre IB1 ve altı tümörlere cerrahi uygulanır. Mikroskopik hastalıkda histerektomi veya ciddi komorbidite varlığında brakiterapi yapılabilir. Fertilizasyon beklentisi var ise konizasyon yapılabilir. IA2 ve üstü diğer tümörlere radikal histerektomi önerilir.

IB1 ve IIA1 tümörlerde adjuvan RT ve ya sisplatin 30 mg/m2 eşliğinde KRT verilmesi önerilmektedir. Büyük tümör çapı olan, lenfovaskuler invazyonu olan veya 1/3 den fazla stromal invazyon olanlarda RT eklenmesi ile hastalıksız sağkalım artarken toplam sağkalım katkısı yoktur. Yapılan bir çalışmada IA2, IB, IIA kanserlere radyoterapiye haftalık sisplatin şeklinde kemoterapi eklenmesi ile hastalıksız sağkalımda belirgin artış tespit edilmiştir.


LOKAL İLERİ HASTALIKTA TEDAVİ

FIGO IIA-IVA evrelere lokal ileri evre hastalık denir. Bu hasta grubunda radyoterapi standart uygulamadı. Birçok çalışmada radyoterapiye sisplatin bazlı kemoeterapi eklenmesi ile hastalıksız sağkalımda ve 5 yıllık toplam sağkalımlarda artış tespit edilmiştir. Kemoradyoterapi sonrası idame kemoterapi ile yürüyen çalışmalar devam etmektedir.

METASTATİK/REKÜRREN HASTALIKTA TEDAVİ

Metastatik hastalıkda 5 yıllık yaşam şansı %16 dır. Sisplatin bazlı kemoterapilere paklitaksel eklenmesi ile yanıt oranları artmış ve hastalıksız sağkalımlar uzamıştır.

Hedefe yönelik tedavilerden anti VEGF-A antikoru bevasizumabın ileri evre persistan ve rekürren hastalıkda etkinliği gösterilmiştir.

Tablo 2. Metastatik hastalıkda kullanılabilcek 1. Sıra kemoterapi rejimleri

Kombinasyon Rejimleri

Tek-Ajan Rejimler

Sisplatin + paklitaxel ± bevasizumab

Sisplatin

Karboplatin + paklitaksel

Karboplatin

Sisplatin + topotekan

Paklitaksel

Korunma ve aşılama

HPVnin servikal displazi ve sonrasında kanserleşmeye yol açması HPV aşılaması programlarını doğurmuştur. İlk aşı HPV kuadrivalan aşılardır (tip 6,11,16 ve18). 1. gün 2. ay ve 6. ayda rapelleri yapılan çalışmada grade 2 ve 3 intraepitelyal neoplazi, adenokarsinoma insitu, ve HPV16-18 i %98 oranında azalttığı gösterilmiştir. Bivalan aşılar ise HPV16-18 ile yapılan aşılardır.1999 yılında ilk defa servikal kansere koruyucu aşı olan Gardasil geliştirilmiştir. 2006 yılında 9-26 yaş arası kadınlara uygulanması ile ilgili FDA onayı almıştır. Bu aşıdan sonra Gardasil-9 9 farklı HPV tipini karşı geliştirlen aşı 2014 de FDA e başvurmuştur. HPV 16 uzun peptidleri ile aşılama ile VIN uzun süreli komplet yanıtlar görülmüştür.

SERVİKS KANSERİNDE İMMÜNOTERAPİ

T hücre temelli immünoterapi ile servikal kanserde ümit verici erken klinik çalışmalar izlenmiştir.

İmmün kontrol noktası Inhibitorleri/ immün modulatorler

Bu tedaviler T hücrelerin immün yanıtını dengeleyerek ve kontrol ederek etki gösterirler. T hücre immün yanıtını baskılayan İnhibitör molekülleri inhibe ederek veya stimulatorleri aktive ederek mevcut olan fakat baskılanmış anti kanser T hücre yanıtını aktifleştirirler.

Ipilimumab (Yervoy®), Anti CTLA -4 antikorudur. HPV + rekürren veya metastatik servikal kanserde kullanımı ile ilgili hala yürüyen faz 2 bir çalışması mevcuttur (NCT01693783), lokal ileri serviks kanserinde kemoradyoterapi sonrası ipilimumab kullanımı ile ilgili yürüyen faz I bir çalışması mevcuttur (NCT01711515).

MEDI4736: Yine bir PD-L1 antikorudur. Tremelimumab ile kombinasyonu araştırıldığı 2 Faz I çalışması mevcuttur. Bunlardan birinde servikal kanser hastaları da dahil edilmiştir (NCT01975831).

Terapötik aşılar

T hücre ilişkili immün yanıtı tümör spesifik tümör ilişkili antigenler kullanılarak uyarmak hedeflenir.

VGX-3100: Halen yürümekte olan Faz Ive II calışması bulunmaktadır. HPV 16 ve 18 INO-9012,DNA ürünüdür IL 12 indükleyerek etki eder (NCT02172911).

ADXS11-001: HPV tarafından üretilen E7 proteinine geliştirilmiş bir aşıdır. Bir PD-L1 inhibitörü olan MEDI4736 ile kombine kullanımı ile yürüyen faz Ive II çalışmaları mevcuttur. , a PD-L1 inhibitor (NCT02291055) (NCT02164461).

pNGVL4a/E7 (Detox)/HSP70 DNA aşısı: HPV 16 + servikal intraepitelyal neoplazi hastalarında halen devam eden faz I doz belirleme çalışması (NCT00988559) ve imiquimod denen immün aktivatörle kombinasyon çalışması mevcuttur (NCT00788164).

Adoptive T Hücre tedavisi

Diğer bir tedavi şekli adoptif T hücre transferidir. Bu yaklaşımda T hücreler hastadan alınır. Genetik olarak veya kimyasallar ile aktif hale getirilirdikten sonra hastaya geri verilerek hastanın immün yanıt oluşturup anti kanser cevap oluşturması amaçlanır. Çalışmalara hasta alımı halen devam etmektedir ( NCT01585428 ).

KAYNAKLAR

1 Cervical cancer. Estimated incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx (Accessed on March 18, 2015).

2 International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Comparison of risk factors for invasive squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix: collaborative reanalysis of individual data on 8,097 women with squamous cell carcinoma and 1,374 women with adenocarcinoma from 12 epidemiological studies. Int J Cancer 2007; 120:885 .

3 Van Kriekinge G, Castellsagué X, Cibula D, Demarteau N. Estimation of the potential overall impact of human papillomavirus vaccination on cervical cancer cases and deaths. Vaccine 2014; 32:733.

4 Committee on Practice Bulletins—Gynecology. ACOG Practice Bulletin Number 131: Screening for cervical cancer. Obstet Gynecol 2012; 120:1222 .

5 Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynecol Obstet 2009; 105:103.

6 Bansal N, Herzog TJ, Shaw RE, et al. Primary therapy for early-stage cervical cancer: radical hysterectomy vs radiation. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:485.e1 .

7 Sharma P, Wagner K, Wolchok JD, Alilison JP. Nat Rev Cancer 2011;11(11):805-812.

8 Kantoff PW, Schutetz TJ, Blumenstein BA, et al. J Clin Oncol. 2010:28(7);1099-1105.

9 Monk BJ, Sill MW, Burger RA, Gray HJ, Buekers TE, Roman LD. Phase II trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol. 2009 Mar 1;27(7):1069-74. doi: 10.1200/JCO.2008.18.9043. Epub 2009 Jan 12.

10 Tewari KS, Sill MW, Long HJ 3rd, Penson RT, Huang H, Ramondetta LM, Landrum LM, Oaknin A, Reid TJ, Leitao MM, Michael HE, Monk BJ.“ Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):734-43. doi: 10.1056/NEJMoa1309748.

11 Kenter GG, Welters MJ, Valentijn AR, Lowik MJ, Berends-van der Meer DM, Vloon AP, Essahsah F, Fathers LM, Offringa R, Drijfhout JW, Wafelman AR, Oostendorp J, Fleuren GJ, van der Burg SH, Melief CJ. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia.N Engl J Med 2009 Nov 5; 361: 1838-1847. (PMID: 19890126).