Testis Kanseri

Son Güncellenme Tarihi: 15.11.2015

Doç Dr Ümmügül Üyetürk

TESTİS KANSERİ

Testis kanserleri erkeklerde görülen kanserlerin sadece %1ini oluşturmasına rağmen 20-40 yaş (15-35 yaş) arasında en sık görülen malignitedir. Türkiye Kanser İstatistikleri 2012 verilerine göre ülkemizdeki insidansı 3.8/100bindir.

Etyoloji: kriptorşidizm, testiküler feminizasyon sendromu, orşit, testiküler travma ve radyasyon rol oynamaktadır. Vakaların %2inde bilateral (özellikle testiküler feminizasyon sendromunda) olarak karşımıza çıkmaktadır.

Kriptorşidizm olması testis kanseri görülme riskini 10-40 kat artırmaktadır. Testisi inguinal kanalda kalanlarda 1/80, karın içinde kalanlarda 1/20 oranında kanser görülmektedir. Cerrahi olarak testisin skrotum içine yerleştirilmesi 4-6 yaşından önce gerçekleştirilebilirse risk azalmaktadır.

Gençlerde görülen testis kanserlerinin neredeyse tamamına yakını germ hücre orjinlidir (seminoma, embriyonel hücreli karsinoma, yolk sak hücreli tümör, koriyokarsinoma, teratoma). Vakaların %5inden daha azını da rhabdomyosarkoma, lenfoma ve melanomlar oluşturmaktadır. Lenfomalar özellikle 60 yaş üzerinde sıktır. Testiste nadiren de sertoli hücreli tümör, leyding hücreli tümör ve diğer mezodermal tümörler de görülmektedir.

Testise en sık prostat, küçük hücreli akciğer kanseri, melanom veya lösemi metastaz yapmaktadır.

Klinik : Hastalarda ağrısız testiküler kitle en sık görülen şikayettir. Fakat hastaların çoğunluğunda diffüz şişme, sertlik ağrı ve kombinasyonları da görülebilir. Ultrasonda da testiküler tümör tespit edilirse radikal inguinal orşiektomi yapılmalıdır. Testiküler biyopsi veya transskrotal orşiektomi, skrotum ve inguinal lenf nodlarına tümör ekimi ve lenfatik drenajda bozulma yaptığından dolayı önerilmemektedir.

Tümör markırları: alfa feto protein (AFP) ve human koriyonik gonadotropin (HCG) tanıda önemlidir.

AFP yolk sak tümörü ve embriyonel karsinomda yükselir. Kan yarılanma ömrü 5-7 gündür. Hepatosellüler karsinom, hamile kadınlarda fetal karaciğer üretimi ile hepatit, siroz ve karaciğer nekrozunda da yükselmektedir. Seminomlu bir hastada yüksek bulunması tümörün nonseminomatöz komponenti olduğunu gösterir. Orşiektomi sonrası yüksekse rezidual kanser göstergesidir.

HCG koriokarsinom ve embriyonel karsinomda yüksektir. Saf seminomda da hafif bir yükselme görülebilir. Kan yarılanma ömrü 18-24 saattir. Melanoma, meme, over, pankreas ve akciğer büyük hücreli karsinomda da yükselebilir. Ayrıca marihuana kullanımı veya testiküler disfonksiyonda da luteinizan hormon ile çapraz reaksiyon sonucu yükselebilir. Yine orşiektomi sonrası yüksekse rezidual kanser göstergesidir.

Evreleme:

Tx: Primer tümör değerlendirilemiyor.

T0: Primer tümör ile ilgili bulgu yok.

Tis: İntratubuler germ hücreli neoplazi (karsinoma in situ)

T1: Tümör testis veya epididimle sınırlı. Lenfatik/vasküler invazyon yok. Tunika albuginea tutulmuş olabilir ama tunica vaginalis tutulumu yok.

T2: Tümör testis veya epididimle sınırlı. Lenfatik/vasküler invazyon var. Tunika vaginalis tutulumu mevcut.

T3: Vasküler ve lenfatik invazyon olsun veya olmasın spermatik kord tutulumu olması.

T4: Vasküler ve lenfatik invazyon olsun veya olmasın skrotum tutulumu olması

Nx: Lenf nodu değerlendirilemiyor.

N0: Bölgesel lenf nodu yok.

N1: Bölgesel lenf nodu 2cm çapından küçük, multiple lenf nodları hiçbirinin çapı 2 cm den büyük değil.

N2: Bölgesel Lenf nodunun çapı 2 cmden büyük ama 5 cm den büyük değil, multiple lenf nodları hiçbirinin çapı 5 cm den büyük değil.

N3: Lenf nodunun çapı 5 cmden büyük

M0: Metastaz yok

M1a: Bölgesel olmayan lenf nodu metastazı ve akciğer metastazı

M1b: Uzak metastaz

Serum Tümör markerleri (postoperatif değerler)

S0:Normal sınırlar içinde

S1:LDH normalin <1.5 katı, AFP <1000 ng/ml,HCG <5000 iu/l

S2: LDH normalin 1.5-10 katı, AFP 1000-10.000 ng/ml,HCG 5000-50.000iu/l

S3: LDH normalin>10 katı, AFP >10.000 ng/ml,HCG >50.000 iu/l

Tablo 1: TNM evrelemesi

Evre I: T1-4, N0

EvreII: Tx, N1-II

Evre III: M1

Evre IA:T1N0

Evre IIA: N1

Evre IIIA: M1a,S0-1

Evre IB: T2-4 N0

Evre IIB: N2

Evre IIIB: N1-3,S2 veya M1a,S2

Evre IS: S1-3

Evre IIC:N3

Evre IIIC: N1-3, S3 veya M1a,S3 veya M1b

Uluslararası Germ Hücre Konsensus Klasifikasyonuna göre Risk Sınıflaması

Seminoma: Seminomda sadece iyi ve orta risk mevcuttur.

İyi risk: Herhangi bir primer ve markır, akciğer dışı visseral metastaz yok,

Orta risk: Herhangi bir primer ve markır,akciğer dışı visseral metastaz,

Nonseminoma:

İyi risk: Testis veya retroperiton primer yerleşim yeri, S1, akciğer dışı visseral metastaz yok,

Orta risk: Testis veya retroperiton primer yerleşim yeri, S2, akciğer dışı visseral metastaz yok,

Kötü risk: Primer yerleşim yeri mediasten veya primer yerleşim yeri testis veya retroperiton visseral metastaz mevcut, S3,

Prognoz: İyi risk %90 kür, orta risk %75 ve kötü risk %50 kür olacak demektir.


PATOLOJİ:

Seminomlar , testis kanserlerinin %40-50sini oluşturmaktadır. Diğerlerine göre daha ileri yaşlarda görülmektedir. Spermatosit kaynaklıdır. Hafif HCG yüksekliği olabilir. Hastaların tanı anında %25inde lenfatik metastaz, %1-5 arası visseral metastaz mevcuttur. Sıralı lenf nodu metastazı yapar. Akciğer ve kemik metastazı genellikle geç dönemde ortaya çıkar.

Spermatositik seminom: Seminomların %4ünü oluşturmaktadır. Genellikle 50 yaşından sonra görülmektedir. Hatta 70 yaşından sonra görülen germ hücreli tümörlerin çoğunluğunu oluşturmaktadır. Hem lenfatik hem de visseral metastaz tipik seminomla karşılaştırıldığı zaman daha düşüktür. Bu hastalarda tek başına orşiektomi bile yeterli olmaktadır.

Nonseminomatöz tümörler, seminom dışı germ hücreli testis tümörlerini kapsar. Bu grupta koryokarsinom, embriyonal hücreli karsinom, yolk sak tümörü, teratom bulunur. Bunların kendi arasındaki kombinasyonları veya seminomla brlikteliklerine mikst germ hücreli tümörler adı verilir.

Koriyokarsinom: Nadir görülmektedir (%0.5). Hematojen yolla akciğer, karaciğer, beyin ve diğer organlara metastaz yapar. HCG düzeyi yüksek, AFP düzeyi normaldir.

Embriyonel Hücreli Karsinom: Evre 1 de bile olsa gizli mikroskobik hastalık retroperiton veya herhangi bir yerde olabilen saldırgan klinik seyir gösteren germ hücreli tümördür. Özellikle hematojen yolla yayılmaktadır. HCG, AFP biri her ikisi yüksek olabilir veya normal sınırlarda da olabilir.

Yolk Sak Tümörü: Sıklıkla çocuklarda görülmektedir. Yetişkinlerdeki klinik seyri çocuklara göre daha saldırgan seyretmektedir. Koryikarsinomun tersine AFP düzeyi yüksek, HCG düzeyi düşüktür.

Teratom: Metastaz kapasitesine sahip olmayan tümörlerdir. Kemoterapiden nonteratömöz yapılar etkilenir. Kür için teratomların cerrahi olarak çıkarılması gereklidir. Çünkü teratomlarda pluripotent dokular mevcuttur. Bu dokularda endodermal, ektodermal ve mezodermal elementlere farklılaşabilir. Malign transformasyon olabilir.

SEMİNOM TİPİ TESTİS KANSERLERİNİN TEDAVİSİ

Evre 1A ve 1B de özellikle T1-3 tümörlerde takip, tek ajan karboplatin (7 AUC) 1 veya 2 siklus, radyoterapi (20 Gy) seçenek olabilir.

Evre IIA paraaotik ve iliak lenf nodları için 30 Gy radyoterapi veya 4 siklus etoposid/sisplatin(EP) veya 3 siklus bleomisin 30 U 1,8,15.gün, /etoposid 100 mg/m2 1-5 gün /sisplatin 20 mg/m2 1-5 gün (BEP).

Evre IIB 4 siklus EP veya 3 siklus BEP veya bulky olmayan paraaotik ve ipsilateral iliak lenf nodları için 36 Gy radyoterapi önerilir.

Evre IIC ve III eğer hasta iyi prognostik faktörlere sahipse 4 siklus EP veya 3 siklus BEP, orta risk faktörlerine sahipse 4 siklus BEP tedavisi uygulanmaktadır.

Primer tedavisini bitiren hastalarda ; Batın bilgisayarlı tomografisinde residual kitle yok veya ≤ 3cm, normal markerler varsa takip, residual kitle >3 cm ve normal marker varsa kemoterapiden 6 hafta sonra PET CT çekilerek, eğer negatifse takip, eğer pozitif çıkarsa sinir koruyucu retroperitoneal lenf nodu diseksiyonu (RPLND) veya ikinci sıra kemoterapi önerilir.

NON SEMİNOM TİPİ TESTİS KANSERLERİNİN TEDAVİSİ

Evre IA takip veya sinir koruyucu RPLND,

Evre IB RPLND veya 1-2 siklus BEP, (sadece T2 tümörlerde takip olabilir.)

Evre IS 4 siklus EP veya 3 siklus BEP,

Evre IIA markır negatif ise RPLND, persistan markır yüksekliği varsa 4 siklus EP veya 3 siklus BEP önerilir.

Evre IIB markır negatif ise 4 siklus EP veya 3 siklus BEP veya oldukça seçilmiş hastalarda sinir koruyucu RPLND; markır negatif ama multifokal, semptomatik, aberan lenfatik drenaj olanlarda 4 siklus EP veya 3 siklus BEP; persistan markır yüksekliği varsa da 4 siklus EP veya 3 siklus BEP önerilir.

Stage IIA ve IIB de primer kemoterapiden sonra marker negatif, kitle yok veya <1 cm den küçükse takip veya seçilmiş vakalara sinir koruyucu RPLND, yine markır negatif ama >1 cmden büyükse sinir koruyucu RPLND önerilir.

RPLND yapılmış hastalarda , pN0 ise takip, Pn 1 ise takip veya 2 kür EP /BEP, pN2 saptanmışsa 2 kür EP/ BEP, PN3 saptanmışsa da 4 siklus EP veya 3 siklus BEP önerilmektedir.

2013 yılında yapılan bir metaanalizde kemoterapi sonrası RPLND yapılan hastaların %70inde nekroz, %25inde teratom ve sadece %5inde canlı tümör bulunduğu, RPLND yerine takip edilen hastalarda nüks %5 ve retroperitoneal relaps oranı %3 oranında görüldüğü tespit edilmiştir. Bu nedenle RPLND yerine izlem de bir seçenek olarak düşünülebilir sonunca ulaşılmıştır.

Risk değerlendirmesine göre tedavi yaklaşımı:

İyi risk IS, IIA,S1,IIB,S2,IIC, IIIA 4 siklus EP veya 3 siklus BEP

Orta risk IIIB 4 siklus BEP

Kötü risk IIIC 4 siklus BEP veya 4 kür VIP (Etoposid,ifosfamid,sisplatin) önerilebilir.

İLERİ EVREDE KEMOTERAPİ

Testis kanserinde ileri evre kavramı evre III hastalığı ifade eder, çünkü beyin metastazı dahi olsa testis kanserinde evre IV tanımı yoktur. Evre IIIde daha önce belirtildiği üzere BEP ve VIP ilk seçenekler arasında yer alır. BEP ile VIP rejiminin karşılaştırıldığı çalışmada etkilerinin aynı olmasına rağmen VIP rejiminin daha toksik olduğu bulunmuştur. Bleomisini tolere edemeyen hastalarda kullanılabilir.

İkinci sıra tedavi kararında ise prognostik faktörler önemlidir. Çünkü hastanın konvansiyonel doz tedaviye mi yoksa kök hücre destekli yüksek doz tedaviye mi aday olacağı bu faktörler göz önüne alınarak verilmektedir.

Otolog kök hücre destekli yüksek doz tedavi ye (karboplatin/etoposid rejimi sonrası veya paklitaksel/ifosfamid sonrası yüksek doz karboplatin/etoposid) aday hastalar birinci sıra tedaviye tam cevap vermiş, orşiektomi sonrası düşük serum markır düzeyi ve düşük volümlü hastalığa sahip olanlardır. Beş yıllık sağkalım %52 olarak elde edilmiştir. Otolog kök hücre destekli yüksek doz kemoterapinin konvansiyonel doz kemoterapiden üstün olup olmadığı bilinmemektedir. Bu konu ile uluslararası, faz 3 TIGER çalışması devam etmektedir.

Konvasiyonel doz tedavide sisplatin/ifosfamid ya vinblastin ya da paklitaksel ile kombine edilmektedir.

Persistant/tekrarlayan hastalıkta tedavi: palyatif kemoterapi veya radyoterapiyi içermelidir. Sisplatin refrakter hastalarda gemsitabin, paklitaksel ve/veya oksaliplatin kombine edilerek veya oral etoposid verilebilir.

Gemsitabin ve paklitakselin faz 2 çalışması mevcuttur. Uzun süre hastalıksız sağkalım sağlamaktadır. Benzer şekilde gemsitabin ve oksaliplatin (GEMOX) bu hastalarda güvenle kullanılabilir. Hastalara uzun sağkalım sunabilir.

Yine faz 2 çalışmada gemsitabin, oksaliplatin ve paklitakselin kabul edilebilir toksisite ile bu hastalarda kullanılabileceği bulunmuştur.

Elli yıl önce metastatik testis kanserlerinde sağkalım ortalama 1 yılken, günümüzde kemoterapi ile kür elde edilebilen kanserlerin başında gelmektedir. Hastalarda uzun sağkalımlar kullanılan kemoterapötiklerin yan etkilerini ön plana çıkarmaktadır. Tedaviye bağlı toksisiteler önem kazanmaktadır.

Testis Kanserinde Kullanılan Kemoterapötik İlaçların Yan Etkileri

BEP kemoterapisinin en sık yan etkileri hematolojik, nefrolojik ve kardiyovasküler sistem üzerinedir. Vasküler sistem üzerine en fazla Raynaud fenomeni görülür. Ama myokard infarktüsü,inme ve pulmoner embolide görülebilir.

Cisplatin nefrotoksite, periferal nöropati, işitme kaybı, ikincil kanser yapabilir.

Etoposit ile verilen total doz miktarı ile myelodisplastik sendrom ve lösemi gelişme risk artması arasında ilişki vardır. Doz arttıkça risk artmaktadır.

İkincil kanser oluşumunda sisplatin etoposid ve radyoterapi önemlidir. Bu tedavileri alanda toplamda 1.7 kat ikincil kanser riski artmaktadır. Tedaviden 35 yıl sonra bile risk mevcudiyeti devam etmektedir. Sisplatin 5-7 yılda myelodisplastik sendrom ve lösemi yapabilirken, etoposit 3 yıl içinde lösemi yapabilir. Radyoterapi alanı içinde bulunan mesane, böbrek, pankreas ve mide kanseri riski de artar.

Testis kanserinde tarama amaçlı çekilen bilgisayarlı tomografilerin retrospektif çalışmalarda kanser sıklığında artışa neden olmadığı bulunmuştur.

Bleomisin Raynaud fenomeni patogenezinde en önemli ajanlardan biridir. Bleomisin hidrolaz enzimi ile inaktive olmaktadır. Azalmış enzim aktivitesi artmış toksite ile ilişkilidir. Pnömonitis ve fibrozis yapabilir ve %50 mortal seyredebilir. Kuru raller, dispne gibi erken bulgular saptandığında bleomisin kesilmeli, steroid başlanmalıdır. Sigara kullanımı riski arttırdığından hastalar uyarılmalıdır.

Testis kanserli hastalarda erken kardiyovasküler değişiklikleri saptamak için BEP tedavisi sırasında kan Von Willebrand faktör düzeyi (endotel hasarı göstergesi) ölçülmüş ve dolaşan endotel hücreleri sayılmış, kemoterapi tamamlandıktan bir ay sonra bile bu değerler yüksek bulunmuştur. Hatta her kemoterapi sırasında belirgin artış görülmüştür. Endotelyal hasar bulgusu olarak idrar albümin atılımınında artmış olduğu bulunmuştur.

Hastaların yaklaşık %25inde kombinasyon kemoterapisini izleyen 2-5 yılda azospermi görülmektedir. O yüzden çocuk arzusu olanlarda sperm saklatılması önemlidir.

Ayrıca hastaların takibinde vücut kitle indekslerinin arttığı bulunmuştur (Subklinik hipogonadizm ve metabolik sendrom). Bu hastaların 20 yıl sonraki izlemlerinde %8.1 kardiyak olay (hipertansiyon, koroner arter hastalığı, myokard infarktüsü, kalp yetmezliği) izlenmiştir. Neden olarak metabolik sendrom, platinin uzamış kardiyak etkisi, endotel hasarı, subklinik kardiyovasküer hasar gösterilmiştir.

TESTİS KANSERİNDE İMMÜNOTERAPİ:

Testis kanserinde uzun dönem yan etkileri nedeniyle kemoterapi dışında, toksik olmayan ve daha etkili tedavi arayışları devam etmektedir. Kanser tedavisinde immunoterapi en önemli ve en umut veren bilimsel gelişmelerden biridir. Bu tedavi ile hastanın kendi bağışıklık sistemi güçlendirilerek vücudun neredesinde olursa olsun kanser hücrelerini arayıp yok etmesi beklenmektedir. Sadece kanser hücrelerine etkili olup, normal sağlıklı hücrelere zarar vermemesi amaçlanmaktadır. İmmunoterapi bazı kanser türlerinde diğerlerinden daha etkili sonuçlar vermektedir.

Kanser tedavisinde kullanılan immunoterapinin ana tipleri monoklonal antikorlar (kanser hücrelerinin spesifik parçalarını hedef alırlar), immun sistem check point inhibitörleri (PD-1 hedefleyen nivolumab, pembrolizumab ve CTLA-4 hedefleyen ipilimumab gibi temelde kanser hücrelerini tanımak ve saldırmaya hedeflidirler), kanser aşıları (aşılar belirli hastalıklara karşı bağışıklık tepkisi başlatmak için de vücuda verilen maddelerdir. Genellikle enfeksiyonları önlemeye yardımcı olmak için sağlıklı kişilere verilmektedir. Kanseri önlemek veya kanser tedavisinde kullanılabilir. Tümör hücre aşıları, antijen aşıları, dendritik hücre aşıları, vektör bazlı aşılar mevcuttur.

Sisplatin dirençli testis kanserlerinde immun hedefli stratejileri araştırmak için testiküler germ hücrelerde PD-L1 ekspresyonu ölçen çalışmada seminomların %73ünde, nonseminomaların %64ünde eksprese edildiği bulunmuştur. Bu durum testis kanserinde de pembrolizumab ve nivolumab tedavisi için umut vaat etmektedir.

Platin refrakter hastalarda pembrolizumab tedavisi, allojenik kök hücre naklinden sonra persistan veya progresif hastalarda ipilimumab tedavisi, yine testis kanserinde ileri evre veya metastatik evrede sargramostin (granülosit-makrofaj koloni stimülan faktör) veya sargramostim olmadan rekombinant fowlpox-CEA(6D)/TRICOM tedavisi çalışmaları tamamlanmış sonuçları beklenmektedir.

Kanser tedavisi denince cerrahi (lokal tedavi, hedefe yönelik), radyoterapi (lokal tedavi, hedefe yönelik değil) ve kemoterapi (sistemik, hedefe yönelik değil) yanında immunoterapi (sistemik ve hedefe yönelik) önem kazanmaya başlamıştır. Yakın gelecekte immunoterapi melanom, küçük hücreli akciğer kanseri, prostat kanseri gibi birçok kanser türünde olduğu gibi testis kanserinde de önemli ve umut veren tedavilerden biri olacaktır.

KAYNAKLAR:

1. ASCO-SEP Medical Oncology Self Evaluation Program,3. Baskı 2007-2013.

2. Manual of Clinical Oncology 7.Baskı 2012.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Testicular Cancer 2016.

4. Xiao H , Mazumdar M , Bajorin DF , Sarosdy M , Vlamis V , Spicer J , Ferrara J , Bosl GJ , Motzer RJ .Long-term follow-up of patients with good-risk germ cell tumors treated with etoposide and cisplatin. J Clin Oncol. 1997 Jul;15(7):2553-8.

5. Saxman SB , Finch D , Gonin R , Einhorn LH .Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol. 1998 Feb;16(2):702-6.

6. Tandstad T , Ståhl O , Håkansson U , Wahlqvist R , Klepp O , Cavallin-Ståhl E , Cohn-Cedermark G ; SWENOTECA* .The SWENOTECA group: A good example of continuous binational and multidisciplinary collaboration for patients with testicular cancer in Sweden and Norway. Scand J Urol. 2015 Jun 26:1-5.

7. Attili VS , Chandra RC , Anupama G , Loknath D , Bapsy PP , Dadhich HK , Babu GK . Treatment outcome and cost-effectiveness analysis of two chemotherapeutic regimens (BEP vs. VIP) for poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Cancer Res Ther. 2007 Jul-Sep;3(3):150-2.

8. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, Vogelzang NJ, Einhorn LH, Loehrer PJ.

Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B linşcal Oncology,CStudy. J Clin Oncol. 1998 Apr;16(4):1287-93

9. De Giorgi U , Rosti G , Aieta M , Testore F , Burattini L , Fornarini G , Naglieri E , Lo Re G , Zumaglini F , Marangolo M .Phase II study of oxaliplatin and gemcitabine salvage chemcologyotherapy in patients with cisplatin-refractory nonseminomatous germ cell tumor. Eur Urol. 2006 Nov;50(5):1032-8.

10. Bokemeyer C 1 , Oechsle K , Honecker F , Mayer F , Hartmann JT , Waller CF , Böhlke I , Kollmannsberger C ; German Testicular Cancer Study Group Combination chemotherapy with gemcitabine, oxaliplatin, and paclitaxel in patients with cisplatin-refractory or multiply relapsed germ-cell tumors: a study of the German Testicular Cancer Study Group. Ann Oncol. 2008 Mar;19(3):448-53

11. Gerl A .Vascular toxicity associated with chemotherapy for testicular cancer. Anticancer Drugs. 1994 Dec;5(6):607-14.

12. Chaudhary UB , Haldas JR Long-term complications of chemotherapy for germ cell tumours. Drugs. 2003;63(15):1565-77

13. Stein ME , Zidan J , Charas T , Gershuny A , Ben-Yosef R .Bleomycin-induced pneumonitis in three patients treated with chemotherapy for primary advanced seminoma. J BUON. 2015 May-Jun;20(3):928-32.

14. De Mas P , Daudin M , Vincent MC , Bourrouillou G , Calvas P , Mieusset R , Bujan L .Increased aneuploidy in spermatozoa from testicular tumour patients after chemotherapy with cisplatin, etoposide and bleomycin. Hum Reprod. 2001 Jun;16(6):1204-8.

15. Fankhauser CD , Curioni-Fontecedro A , Allmann V , Beyer J , Tischler V , Sulser T , Moch H Bode PK .Frequent PD-L1 expression in testicular germ cell tumors. Br J Cancer. 2015 Jul 28;113(3):411-3.

16. Türkiye Kanser İstatistikleri. TC Sağlık Bakanlığı, Türkiye Halk Sağlığı Kurumu. Ankara, 2015.

17. cancerresearch.org Immunotherapy.