Tümör İmmünolojisi

Doç Dr Nalan Akgül Babacan

Güncellenme tarihi: 15.12.2015

 

İMMÜNO-ONKOLOJİNİN TEMELLERİ

GİRİŞ: İmmün sistemin kanser gelişimi ve ilerlemesindeki rolü çok eski yıllardan beri bilinmektedir. 1950lerde immün sistemin fizyolojik işlevinin, değişime uğramış hücrelerin gelişimini engellemek ve tümör hücresine dönüşmeden önce yok etmek olduğuna inanılıyordu ve bu durum ‘immün gözetim (immün sürveyans) olarak adlandırılıyordu. Thomas Lewis 1959 yılında “hücresel immünitenin temel fonksiyonu allograft reddi değil; konağı neoplastik hastalıklardan koruyarak çok-hücreli organizmaların homeostazını sağlamaktır” sözleriyle immün gözetimi özetlemiştir. Hakikaten immün yetmezlikli hastalarda bazı tümörler sık olduğu bir gerçektir (lenfomalar, kaposi sarkomu, bazı solid organ tümörleri). Ancak kanserlerin çoğu bilinen bir immün bir yetmezlik tablosu olmadan gelişmektedir. İmmün sistemin tümörü etkilediğini gösteren pek çok bulgu mevcuttur. Örneğin, bazı tümörlerin (ör: meme ca, kolorektal kanser, over ca) etrafında lenfosit infiltrasyonunun oluşu daha iyi prognozla ilişkilidir. Yani, immün sistem hücreleri dokuda ne kadar aktif bir infiltrasyon gösteriyorsa kanserin seyri o kadar iyi gidişli olabilir. Daha sonra açıklanacağı üzere bu infiltrasyonun kompozisyonu (içeriği) işlerin tümör ya da konak lehine gidişini etkileyen önemli bir faktördür. Öte yandan, daha önce tümöre maruz kalmış hayvana tümör nakli, tümör reddine neden olur. Yani konak bu tümör hücrelerini tanır ve yok eder. Tümörlü bireyde ise immün sistemin tümöre aynı tepkiyi neden gösteremediği de immüno-onkolojinin temel sorularından birisidir.

Zaman içinde tümör ile immün sistem arasındaki ilişkiyi açıklamakta yetersiz kalan ‘immün gözetim kavramı yerini ‘immün düzenleme (immüno-editing) deyimi almıştır. İmmün gözetimden farklı olarak immün düzenlemede tümörün de aktif bir şekilde immün sistemi şekillendirmektedir. Zira immün sistem bazı tümör hücrelerini berteraf ederken (immün-seleksiyon) bir yandan da bir yandan da immün rezistan genetik varyantların ortaya çıkışına/artışına da dolaylı yoldan neden olmaktadır. Öte yandan tümör de inflamatuar yanıtın kompozisyonunu değiştirerek veya sitokinler salgılayarak immün yanıtın söndürülmesi için çaba sarf eder. Sonuç olarak bir tümör klinik olarak tanı aldığında, aslında belli ölçüde immün sistem tarafından değiştirilip şekillendirilmiş haldedir.

İmmün şekillendirmenin fazları: İngilizce 3E olarak kısaltılan bertaraf etme (elimination), denge (equilibrium) ve kaçış (escape) fazlarından oluşmaktadır.

Bertaraf etme fazında immün sistem etkin bir şekilde aktiftir ve tümör hücrelerine üstün gelir. Genel olarak pre-malign lezyonlarda olan şey budur, ancak bu evreden kaçabilen tümör hücreleri çoğalmaya devam ederek denge fazına doğru ilerlerler.

Denge fazında her iki taraf (tümör ve immün sistem) oldukça aktiftir ve ortada bir savaş olmakla beraber güçler dengede görünmektedir. İmmün sistem var gücüyle tümör hücrelerini tanıyıp yok etmeye çalışırken, tümör hücreleri de boş durmaz, tümörün içinde yuvalandığı mikroçevreyi sitokinlerin etkisiyle kendisi için uygun hale getirmeye çalışır. Ürettiği sitokinler (IL10, PG E2, TGF-beta vs) aracılığıyla immün hücreleri bazı dönüşümlere (Thelper2, Treg, myeloid kökenli baskılayıcı hücreler, tümör ilişkili makrfajlar) zorlayarak immün yanıtı etkisizleştirip inflamatuar yanıtı söndürmeye çalışırlar. Halihazırda tümörde devam eden genetik mutasyonlar ve onkogenezin ilerleyişi de tümörü immün sisteme karşı güçlendirir. Denge fazı yıllarca sürebilen bir süreçtir ve sonrasında, ya immün sistem üstün gelerek tümörü yok eder, ya da tümörün karşı atağı üstün gelir ve kontrolü ele alır (kaçış fazı). Melanom, RCC gibi bazı tümörlerde nadiren görebildiğimiz tedavisiz spontan regresyon vakaları, muhtemelen immün yanıtın zaferi kazandığı klinik tabloları yansıtmaktadır.

Kaçış fazında ise tümör ve ürettiği sitokin ve kemokinler kontrolü ele almış durumdadır. Dokudaki immün hücrelerin çoğu etkisiz veya tolorojen (bağışlayıcı) hale gelmiştir. Tümör bu aşamada, immün sistem engeli olmaksızın büyümeye devam eder.

Özetle, immün sistem ve tümör arasında karsinogenezin erken fazlarından itibaren süren bir ilişki mevcuttur ve bu etkileşim mikroçevrenin de aktif rol aldığı, karşılıklı birbirini şekillendirme evresiyle devam eder. Bu çetin savaşın sonunda bir taraf üstün gelebildiği gibi süreç kronikleşip denge hali yıllarca sürebilir.

İmmün sistemin tümör progresyonu ve tümörle mücadeledeki önemi anlaşıldıkça onkoloji alanında bu konuyla ilgili çalışmalar hız kazanmıştır. Hanahanın 2011de yayınlanan makalesinde kanserin en temel 8 özelliği arasına ‘immün sistemden kaçış da eklenmiştir.

Şekil 1: Kanserin 8 temel özelliği.

 

İMMÜN SİSTEM TÜMÖRÜ NASIL TANIR?

İmmün sistem; mükemmel şekilde işleyen, organizmanın varlığının devamını sağlamak için konağı dış (virus, bakteri, parazit) ve iç (tümör hücresi) tehditlere karşı savunmakla görevli bir dizi hücre, sitokin ve proteinlerden oluşan organize bir sistemdir. İmmün sistem hücreleri, kendinden olanla olmayanı ayırt edecek yetenekte düzenlenmiştir. Tümör hücresi de neticede kendi öz hücrelerimiz olmakla beraber, normal hücrelerden farklı olarak bazı yüzey proteinleri taşıyabilir ve bunlar immün sistem tarafından ‘yabancı‘ olarak algılanıp immün yanıta yol açabilir. İşte bu antijenik özellik gösteren tümöre özel yapılara ‘tümör antijenleri denir.

İlk saptanan tümör antijeni ise melanom hücrelerinde tespit edilen MAGE-1 antijenidir. Bunu daha sonra pek çok tümör antijeni takip etmiştir (karsinoembriyonik antijen (CEA), epitelyal büyüme faktörü (EGFR), HPV E6,E7 proteinleri, MUC-1, gp-100 vs). Tümör antjenleri, kendi antijenlerimiz (self-antijen) ve yeni antijenler (neo-antijen) olmak üzere iki grupta incelenebilir. Tümör antijenleri kendi öz proteinlerimizin mutasyona uğramış halleri, onkogen ürünleri (Bcl/Abl füzyon proteinleri, mutant p53 proteini), aşırı üretilen kendi öz proteinlerimiz (gp100, MAGE, MART proteinleri) fetal dönemden kalma antijenler (AFP, CEA) veya viral proteinler (E6, E7, EBNA proteinleri) şeklinde olabilirler. İmmün sistem, tümör antijenine karşı doğal ve kazanılmış immünitenin elemanları ile yanıt verir. Sonuçta efektör T hücre yanıtı ve spesifik antikor üretimi ile hedef ortadan kaldırılmaya çalışılır.

İmmün sistem reseptörleri: immün sistemin patern (kalıp) tanımlama reseptörleri (PRR, pattern recognition receptor) olarak adlandırılır ve pek çok üyesi olan bir süper-ailedir. Bu reseptörler, patojenlerle ilişkili belli moleküler paternleri (PAMPs- patogen associated moleculary patterns) veya hücre hasarı ile ilişkili moleküler paternleri (DAMPs- damage associated moleculary patterns) tanıyıp reaksiyon verirler ve immün sistemin evrimsel olarak çok eskilere dayanan elemanlarıdırlar. PAMP veya DAMPların PRR aracılığyla tanınması immün sistemde ‘Sinyal 0 olarak adlandırılır. Tümör immünolojisinde önemli olan DAMPlardır. Bunlar, tümör mikroçevresinde hücre yıkımı sonucu ortaya çıkarlar ve immün sistem tarafından tanınırlar. DAMPlar, tümör hücresi öldüğünde açığa çıkan; HMGB1, ısı-şok proteini (HSP), DNA, RNA ATP, ürik asit, heparin sulfat ve mitokondrial komponentler gibi nükleer veya sitozolik proteinlerdir ve immün sistem için ‘tehlike sinyali oluşturan bu uyarılar PRRler aracılığıyla tanırlar. Yine bu reseptör ailesinde de Toll benzeri reseptör (TLR), retinoik asit indükleyici gen benzeri reseptör (RLR) gibi reseptörler mevcuttur. Sonuçta DAMPlar ASHler üzerindeki PRR reseptörleri ile buluştuğunda dendritik hücrenin olgunlaşma fazı başlar.

Toll-benzeri reseptör, Lenfoid veya epitelyal hücreler üzerinde bulunabilen, evrimsel gelişimin en eski basamaklarından itibaren var olduğu tespit edilen immün sistem komponentlerinden birisidir. PAMPları tanıyabilirler ve bunlarla reaksiyona girip intrasellüler yolakların aktivasyonu ile antimikrobiyal protein ve inflamatuar sitokin üretimine neden olur ve hücrenin fagositik kabiliyetini artırırlar. Ayrıca kazanılmış immün sistemi de aktive edebilirler.

NOD-like reseptörler, PRR ailesinden bir grup sitozolik reseptördür. İntrasellüler patojenlerle savaşta rol aldığı gibi, NFkappa-B ve MAPK yollarını aktive ederek inflamatuar yanıta neden olabilir veya TNF-1 aktivasyonu ile otofaji ve hücre ölümü mekanizamalarını kontrol edebilir. Son yeteneği nedeniyle kanser açısından koruyucu nitelikte görünmektedir.

Scavenger reseptörler, PRR ailesinin önemli bir kısmını oluşturan yapısı bozulmuş lipoproteinleri tanıyan bu yolla mikrobiyal yapıları tanıyan reseptörlerdir. Endositoz, adezyon, lipid transportu ve antijen sunumunda rol alırlar. Dendritik hücre üzerinde bulunanları migratuvar kapasite artışına yol açarak anti-tümör yanıta katkıda bulunur.

 

İMMÜN SİSTEMİN TÜMÖRE KARŞI NASIL SAVAŞIR?

Bu sorunun cevabını verebilmek için immün sistemin normal işleyişi hakkında bazı temel bilgileri hatırlamamız gerekir. İmmün sistem; organizmayı enfeksiyon etkenlerinden ve yabancı hücre/proteinlerden korumak için programlanmış hücre, doku ve moleküllerin tamamıdır. Doğal ve kazanılmış immünite olmak üzere 2 ana başlıkta incelenir. Doğal immünite hızlı ortaya çıkan, mikroplarla mücadelede ilk reaksiyonu veren, dar bir antijenik repertuara sahip, yanıtı genelde nonspesifik olan bir sistem iken; kazanılmış immünite, daha spesifik yanıtlar oluşturup, geniş bir antijenik repertuara sahip, hafızası olan ancak nispeten geç ortaya çıkan bir yanıt oluşturur. Her iki sistemde farklı hücre grupları rol alır, doğal immünitenin ana hücreleri epitelyum hücreleri, fagositler (nötrofil, monosit, makrofaj), NK (doğal öldürücü) ve Toll-benzeri reseptörler iken, kazanılmış immünitenin esas hücreleri B lenfositler ve ürettikleri antikorlar ile T lenfositlerdir. İmmün yanıt kabaca antijenin tanınmasıà lenfosit aktivasyonuà antijenin ortadan kaldırılması ve immün yanıtın sonlandırılması aşamalarından oluşur. Bu aşamaların her biri titizlikle kontrol edilir ve bu kontrol mekanizmaları sayesinde normal flora bakterilerine reaksiyondan veya gereksiz uzamış enflamatuar yanıtlardan korunulur.

Antijen Sunan Hücreler ve T hücre aktivasyonu: Mikroorganizmalarla mücadeleyi bir kenara koyup tümöre karşı immün sistemin nasıl işlediğine bakacak olursak, işler tümör hücresinin doğal immünitenin bir hücresiyle karşılaşmasıyla başlar. İmmün sistemin gözcüsü olarak nitelendirilebilecek bu hücreler (makrofajlar, dendritik hücreler) karşılaştıkları yabancı antijen/hücreyi yutarlar ve olgunlaşma fazına girerler. Böylece hareket kabiliyetleri artar ve ko-sitümülatör (eş-uyaran) proteinler üretebilen profesyonel ‘antijen sunan hücrelere (ASH ya da APC) dönüşürler. ASHların önde gelen protipi ‘dendritik hücredir. Adını saçaksı onlarca çıkıntısından alan bu hücreler T hücresine antijen sunmakla görevli profesyonel ASHlardır. Bu hücreler, antijenik yükleriyle birlikte tümörle karşılaştıkları yerden bölgesel lenf noduna doğru göç etmeye başlarlar. Bu arada fagosite ettikleri antijenik proteinleri proteolitik bir makinayla (immünoproteozom) parçalayıp işleyerek ‘klip denen küçük bir peptid parça elde ederler. Bunu da endoplazmik retikulumda üretilen MHC proteinlerinin ‘cep kısmına takarak hücre yüzeyine çıkarırlar. Bu yapıya MHC-peptid komplexi denir. Klipi MHC sınıf I proteinlerine bağlayarak CD8+ T hücrelere; MHC sınıf II reseptörlerine bağlayarak CD4+ T hücrelerine sunarlar. Antijen sunumu aşaması T hücre aktivitesi için elzemdir, çünkü T hücrelerinin büyük bir kısmı protein yapıdaki antijenleri yalnız ASHler tarafından MHC molekülleri aracılığıyla sunulduğunda tanıyabilirler (MHC kısıtlılığı). Lenf nodunda, ASH yüzeyinde MHC proteinine bağlı sunulan antijen ile T hücreye ait T hücre reseptörü (TCR) arasında ‘immün sinaps denen bir etkileşim olur. Bu aşama ‘sinyal 1 olarak adlandırılır ve sonucunda T hücrelerde klonal çoğalma başlar ve antijene özgü klonal CD4+ (Thelper 1, Th1) ve CD8+ (sitotoksik T hücre, CTL) hücreler oluşur (Şekil 2,3).

Etkin bir immün yanıt için sinyal 1 yeterli değildir, bunun ‘sinyal 2 denilen T hücre üzerindeki eş uyaran moleküllerle (B7, CD40, ICOS ve OX40) ASHler üzerindeki ligandlarının (CD28, CD40L, OX40L) birleşmesi ile oluşan ek uyarı ile desteklenmesi gerekir. Bu immün sistemin kontrol mekanizmalarından biridir ve etkin immün yanıt verme kararının ne kadar titizlikle verildiğinin bir göstergesidir.

Sinyal 3, sitokinler aracılığıyla desteklenenen immün polarizasyon, sinyal 4 integrin ilişkili sinyallerle T hücrenin dokuda hareketi ve migrasyonunun sağlanması, sinyal 5 ise immün hücrelerin tümör mikroçevresine tam entegrasyonunu sağlayacak sinyaller olarak tanımlanır.

ASHların immün sistem üzerine tolerejenik (bağışlayıcı) veya immünojenik etki şeklinde iki zıt etki yapma kabiliyeti vardır. Bu çok özel hücrelerin bizim tarafımızda mı tümör tarafında mı olacağını belirlemede ortamdaki sitokinlerin rolü büyüktür.

Efektör sitotoksik T hücreleri (CD8+,CTL veya STH) MHCIe bağlı olarak sunulan antijeni tanıdıktan sonra klonal bir çoğalmaya gider ve efektör sitotoksik T hücresi haline gelir. Bu efektör hücreler tümör hücrelerine bağlanıp, perforin ve granzim salgısı yaparlar. Perforin, hedef hücre membranında porlar açar ve bu porlardan giren granzim de ücre içinde kaspazların aktive olması ile hücre ölümüne neden olur. İkinci bir mekanizmada ise, STH hedef hücreye bağlandıktan sonra yüzeyindeki Fas ile hedef hücrede bulunan Fas ligandı arasında bağlantı sağlar ve bu komplexin hücre içinde yol açacağı kaspaz aktivasyonu yardımıyla tümör hücresini apoptozise zorlar. STH aktivasyonu için yanlız ASH sunumu yeterli değildir, eş uyarana ve antijenin bir de Th1 tarafından da sunulmasına ihtiyacı vardır. Görüldüğü gibi antijen sunma işi yalnız ASHlerin görevi değildir. T hücreler birbirine, T hücreler B hücreye de antijen sunabilir, bu immün yanıtı artıran bir eylemdir. ASHların hem kendi karşılaştıkları antijenleri hem da enfekte (yabancı hücre veya etkene ait antijenik yapı taşıyan) hücreleri yutup parçalayarak işledikleri antijenleri T hücrelerine sunabilme kabiliyetlerine ‘çapraz sunum denir.

Yardımcı T hücreleri ise (Th1, CD4+) antijen sunan hücrelerce aktive edildiklerinde CD8+ sitotoksik T hücresi (CTL) ve B hücre aktivasyonuna yol açar ve immmün yanıtı desteklerler.

Kazanılmış immünitenin ana hücrelerinden T hücrenin tümörle mücadeledeki yerini yukarıda özetledik. Adını gelişimini tamamladığı kemik iliğinden (bone marrow) alan diğer bir önemli hücre olan B hücre olaya nasıl dahil olur?

B hücre, antijenik yapının kendisiyle direk karşılaşarak, ASHların antijen sunumu ile veya aktive T hücreler aracılığı ile yabancı antijenden haberdar olur. T hücreden faklı olarak B hücreleri polisakkarid ve lipid yapıdaki antijenik yapıları işlenmeden de tanıyabilirler. Ancak B hücre de T hücre gibi immün sistem tarafından üretilen ikincil sinyallere ihtiyaç duyar. B hücresi aktive olduğunda klonal bir çoğalma gösterir ve farklılaşma aşamasına geçer. Farklılaşmanın sonucunda efektör plazma hücreleri ortaya çıkar ve antijene spesifik antikorlar üretilir. Bu özel antikorlar yola çıkarak antijenik yapının sahibi olan tümör hücrelerini bulur ve antijene yapışırlar. Bundan sonra antikorlar birden fazla mekanizmayla tümörle savaşabilirler: Oluşan antijen-antikor komplexi, tümör hücresini kaplayarak (opsonizasyon) fagositik hücrelerce tanınır hale getirir ve antikorun Fc kısmına tutunan fagositler tümör hücresini yutarlar. Ya da antikor kaplı hücre NK hücrelerince tanınır ve bazı toksik proteinleri içeren granülleri tümör hücresinde açtıkları delikten içeri gönderir ve hücreyi öldürürler. Buna ‘antikora bağımlı hücresel sitotoksisite denir. Ayrıca antijen-antikor kompleksi komplemanı da aktive ettiğinden komplemanla kaplanmış hücre fagositlerce tanınarak yutulabilirler.

B hücreleri protein, polisakkarid, lipid ve küçük kimyasallar dahil pek çok antijeni tanıma kapasitesine sahiptirler. Ancak protein yapıdaki antijenleri tanımak için T hücrelerine bağımlıdırlar. Yani T hücre protein antijeni B hücreye sunmazsa B hücre yanıtı oluşturamaz, buna ‘T hücre bağımlılığı denir. Fakat protein olmayan antijenler ‘T bağımsızdır. Bir antijenle ilk karşılaşmada oluşan B hücre yanıtına primer (birincil) yanıt denir, sonraki karşılaşmalardaki antikor yanıtı ise sekonder (ikincil) yanıt olarak adlandırılır. İkincil yanıtta daha fazla miktarda antikor üretilir.

Peki B hücre yanıtı sonsuza kadar sürer mi? Hayır, aktive B hücrelerinin belli bir ömrü vardır ve dolduğunda apoptozisle ölürler. Öte yandan ‘antikor geri-bildirimi dediğimiz mekanizma ile antijen-antikor komplexlerinin Fc parçaları B hücredeki reseptörüne de bağlanır ve bu işlem B hücrede Fc reseptör aracılı sinyal iletisini kapatarak B hücre aktivasyonunu sonlandırır. Ancak immün hafıza için B hücreden farklılaşmış bir grup ‘bellek hücresi antikor üretmeyip dolaşımda ikinci bir antijenik karşılaşmaya kadar inaktif şekilde dolaşırlar ve yıllarca yaşayabilirler.

Antikor ve T hücre yanıtı dışında tümörle mücadelede rol alan diğer hücreler: monosit/makrofaj, nötrofil, doğal öldürücü (NK) hücreleri, CD3+CD56- MHC kısıtlılığı olmayan T hücreleri ve γ/δ hücreleridir. Bu hücreler dışında da; kompleman sistemi, C-reaktif protein (CRP) Mannoz-bağlayıcı protein (MBP) ve serum amiloid gibi ‘komponentler de tümörle mücadelede rol alırlar.

TÜMÖR İMMÜN SİSTEMDEN NASIL KAÇAR?

Aşağıda immün sistemden kaçış mekanizmaları sıralanmakla beraber bunların tüm kanserler ve kişiler için geçerli olmadığı, bireysel kaçış mekanizmaları olduğu unutulmamalıdır. Bügünkü immün hedefli terapilerin her hastada işe yaramamasının en önemli nedenlerinden birisi bu gerçektir. Aşağıda tümörün immün sistemden kaçma yolları sıralanmıştır:

1. Zayıf antijenik yapı/antijen kaybı: tümör antijenleri immün yanıt oluşturabilmekle birlikte zayıf antijenik yapıya shiptirler ve ciddi bir inflamatuar yanıta neden olamazlar. Ayrıca, genetik mutasyonlar sonucu bir süre sonra tümör hücreleri antijenik yapılarını kaybedebilirler veya değiştirebilirler.

2. Dendritik hücrede MHC I down-regülasyonu: tümör, immün hücrelere antijen sunumu aşamasında ASHların MHC I reseptörlerinin down-regülasyonuna neden olarak (sinyal 1 kaybı) antijen sunumunu engelleyebilir.

3. Dendritik hücrede eş-uyaran değişikliği: tümör dendritik hücrede aktive edici eş uyaranların (CD28, CD40, OX40, CD137) reseptör sayısında azalmaya (downregülasyon) veya inhibe edici eş uyaranların (LAG-3, CTLA4, B7-H3, PD-1) reseptör sayısında artmaya (upregülasyon) neden olabilir (sinyal 2 kaybı).

4. Tümör mikroçevresinde sitokin-kemokin salınımı: Aslında kanser hastaları kemoterapi gibi ek bir faktör eklenmedikçe genel olarak sağlam bir immün sisteme sahiptir. Tümöre karşı yeterli yanıt verememesinde mikroçevredeki lokal faktörlerin önemi büyüktür. Öncelikle tümör tarafından salınan bazı sitokinler (VEGF, IL-10 vs) ve kemokinler ortamdaki immün sistem hücrelerini etkileyerek immün yanıtın söndürülmesi için çaba sarfederler. Tümör, T hücre aktivasyonu için gerekli IL-2, INF-gamma gibi sitokinlerin daha az; bunun yerine T hücre de ASHlar için inhibitör etkili IL-10, TGF-beta daha çok salınmasına neden olabilir (sinyal 3 kaybı).

5. Adezyon kaybı ve defektif integrin: tümör damar yatağındaki vasküler adezyon reseptörlerinin veya integrinlerin defektif olması nedeniyle lenfositlerin bölgeye ulaşmasını sağlayan migrasyonun bozulur (sinyal 4 kaybı).

6. Antijen işlenmesinin bozukluğu: ASHların antijeni hücre içinde işleme ve MHC komplexine bağlama aşaması tümör tarafından defektif hale getirilebilir.

7. Tümör mikroçevresindeki immün hücre değişimi: ortamın sitokin desteğiyle mikroçevredeki aktif Th1, sitotoksik T hücresi, APC, NK hücreleri yerine; inhibitör nitelikteki Th2, Treg, Myeloid kökenli baskılayıcı hücrelerin (MKBH veya MDSC) ve TAM gibi hücrelerin sayıca artışı tümöre karşı gelişen inflamatuar yanıtı zayıflatır.

8. Tümörde Toll-like reseptör üretimi: tümörün TLR üretmesi tümör progresyonunu kolaylaştırır.

9. DAMP ekspresyonu: tümör doku yıkıldığında ortaya çıkan HBGB1 gibi DAMPlar açığa çıkar ve bu paradoksal şekilde bir yandan immün yanıtı tetiklerken, bir yandan da tümör progresyonuna yol açar.

10. Dendritik hücre olgunlaşma bozukluğu: antijen sunumu için gerekli olan dendritik hücrenin olgunlaşma aşaması, yine tümör hücreleri tarafından sitokinler etkisiyle bozulabilir.

11. Tümör tarafından salınan mikroveziküller (TMV/exosome): bu veziküller içerdiği FasL ve TRAIL gibi ölüm sinyalleri ile aktive T hücrelerinde ve dendritik hücrede apopitozu indüklerken, Treg ve MKBH gelişimini destekler.

12. Sessiz tümör stem hücrelerinin aktivasyonu: yeni tümör klonlarının gelişimine (tedaviye dirençli gruplar) yol açar.

 

KAYNAKLAR:

1.Dimitri Zamarin, Michael A. Postow. İmmune checkpoint modulation: Rationel design of combination strategies. Pharmacology & Therapeutics 2015, volume 150, pages:23-32.

2. Abul K Abbas, Andrew H. Lichman. Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immue System. Philedelphia,USA, Elsevier/Saunders. 4. Edition (2014).

3. Theresa L, Whitside Bruce, WS Robinson, Carl H June, Michael T Lotze. Principles of tumor İmmunology in Clinical Immunology, Principles and Practice. (Editor: Robert R. Rich) Fourth Edition,USA, 2013.

4. Michael T Lotze, Bruce WS Robinson, Carl H June, Theresa L, Whitside. Tumor İmmunotherapy in Clinical Immunology, Principles and Practice. (Editor: Robert R. Rich) Fourth Edition,USA, 2013.

5. R. Cornelissen, J.G.J.V. Aerts and J.P.J.J. Hegmans Immuno-Oncology and Immunotherapy (2012) in Mesotheliomas - Synonyms and Definition, Epidemiology, Etiology, Pathogenesis, Cyto-Histopathological Features, Clinic, Diagnosis, Treatment, Prognosis, Dr Alexander Zubritsky (Ed.), ISBN: 978-953-307-845-8, InTech, DOI: 10.5772/31322.

6.Nurşen Düzgün. İmmün Sistemin Tanıtımı. https://personel.omu.edu.tr/docs/ders_dokumanlari/1329_1307_305.pdf

7 Ming-Ju Tsai, Wei-An Chang, Ming-Shyan Huang, and Po-Lin Kuo. Tumor Microenvironment: A New Treatment Target for Cancer. ISRN Biochemistry, volume 2014, Article ID 351959, 8 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2014/351959

8. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509-2520.

9. Cornelissen, R., J. G. J. V. Aerts, and J. P. J. J. Hegmans. Immuno-Oncology and Immunotherapy. INTECH Open Access Publisher, 2012.

10. Tsai, Ming-Ju, et al. "Tumor microenvironment: A new treatment target for cancer." ISRN biochemistry 2014 (2014).

11. Pardoll, Drew M. "The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy." Nature Reviews Cancer 12.4 (2012): 252-264.

12. Zhang, Bin. "CD73: a novel target for cancer immunotherapy." Cancer research 70.16 (2010): 6407-6411.