Tümör Uykusu

Son güncellenme tarihi: 20.11.2015

Uz Dr Suna Çokmert

TÜMÖR UYKU

Tümör uyku (tümör dormansi), yayılmış tümör hücrelerinin uzun bir dönem boyunca asemptomatik, tespit edilemez ve gizli şekilde kalması olarak tanımlanabilir. Bu dönem rezidüel hastalığın var olduğu ancak klinik olarak görünür olmadığı bir evredir. Uyku halindeki hücreler yavaş büyüme hızına, tedaviden ve konağın immün sisteminden kaçma ve kendini yenileyebilme yeteneğine sahiptirler. Tümör uykusu, hem lokal hem de uzak bölgelerde metastatik olarak tümörün progresyon ve relapsına katkıda bulunabilir. Kanser hücreleri hastalığın başlangıcında ya da ilk tedavi sonrası uyku haline geçebilir ve yıllarca ya da ilk tedaviden on yıllar sonra bile uyku halinde kalabilirler. Uyku hali ve çoğalma aşamaları arasındaki geçişi düzenleyen mekanizmalar ve uyku belirteçleri tam olarak belirlenememiştir. Bütün hastalarda latent periyodun bir bölümü, ölümsüzlüğe yol açan genetik değişikliklerin (TP53, RB1, P16 kaybı ve/veya telomeraz kazanımı vs) ve karsinogenez sırasında ve/veya sonrasında transformasyonların (Ras aktive eden mutasyonlar, ERBB2 amplifikasyonu, BRAF- aktive eden mutasyonlar vs) yavaş birikimi şeklinde geçebilir. Meme, prostat tümörleri, melanoma, B hücreli lenfoma ve lösemi dormant kanser hücrelerinin gösterildiği malignitelerdir. Tümör uykunu tetikleyen ve sorumlu olduğu düşünülen 3 mekanizma saptanmıştır: hücresel uyku, anjiyojenik uyku ve immünolojik uyku.

Hücresel Uyku

Hücrelerin sessiz ve hücre siklusunun G0 fazında durduğu bir durum olarak nitelendirilir. Bu hücreler normal hücre siklusuna girmezler; büyüme durması geri dönebilir ve büyüme faktörleri, sitokinler, nütrientler veya kimyasal ajanlar tarafından indüklenen bazı etkiler altındadırlar. Tümör mikroçevresi, kanser hücrelerini hipoksik ortamlarda kanser hücrelerinin çoğalmalarını azaltmalarına benzer bir hücresel uyku durumuna girmeye sevk eder. Sessiz, normal yetişkin kök hücreleri, multipl yetişkin epitelial dokuların devamında kendini yenileyen bir kaynak gibi hizmet ederken, heterojen bir kanser populasyonundaki sessizlik, olasılıkla antikanser ilaçlar ve radyoterapiye rağmen yaşayan ve hastalık rekürrensine yol açan kanser hücrelerine katkıda bulunur. Uzamış klinik uyku durumundaki hastalarda, dormant hücrelerin varlığı sıklıkla apopitotik markırların yokluğu yanısıra, hücresel proliferasyon markırı Ki-67 yokluğu ile belirlenmiştir. G0 fazındaki hücreleri inceleme için kullanılan hücresel DNA/RNA içerik analizi tarafından gösterildiği üzere, 2 N DNA ploidi ve azalmış RNA içeriği mevcutken tersine G1/S/G2 fazındaki hücreler 2 N/4 N DNA ve daha yüksek RNA içeriği gösterirler.

Anjiyojenik Uyku

Tümör kitlesinin büyümesi, yeni fonksiyonel kan damarlarının oluşumu yoluyla besinler ve oksijen teminini gerektirir. Tümörlerin artmış proliferasyon hızında anjiyogeneze neden olma yeteneği anjiyojenik uyku olarak adlandırılır ve apopitozun artması tarafından dengelenir. Bu durumda prevasküler tümör hücre ekspansiyonu, proanjiyojenik faktörler (VEGF, PDGF ve anjiyopoetin gibi) ile anjiyojenik faktörler (endostatin, vaskülostatin ve anjiyostatin gibi) arasındaki dengenin bir sonucu olarak bloke edilir. Predominant olarak antianjiyojenik faktör çevresi ve dormant hücre durumundan predominant olarak proanjiyojenik faktör çevresi ve tümörün ilerleyici aşırı büyümesi anjiyojenik switch olarak bilinir.

VEGF-A ve Trombospondin-1; anjiyojenik uyku ya da olası ekzojen pro-anjiyojenik sinyali besleyen yollardaki genetik değişiklikler tümör büyümesini iyileştirebilir. Örneğin onkojenik RAS, VEGF’in tetiklemesi ve trombospondin’in baskılaması yoluyla tümör anjiyogenezinin devamında sorumludur. Tersine tümör baskılayıcı p53’ün fonksiyon kaybı ve stres ile aktive edilen kinaz p38, trombospondin’i tetikler ya da VEGF’ü baskılar. Buna ek olarak anjiyojenik faktörlerin eklenmesi tümör hücrelerinin tümör uykudan kaçması ve hızlı bir büyümeye geçişi ile sonuçlanır. Bazı deneysel çalışmalarda VEGF inhibitörlerinin tümör hücre invazyonu ve metastazı destekleyebileceği saptanmış olup tümör uykuna uygun bir çevre oluşturabileceği düşünülmektedir.

İmmünolojik Uyku

İmmün gözetimin, konağın immün cevabı ve dormant tümör hücreleri arasındaki dengenin sağlanması yoluyla ek bir mekanizma olduğu saptanmıştır. Tümör uykunun düzenlenmesinde humoral immünitenin katkılarıyla IFN-gama sinyalizasyonu üzerinden T- hücre aracılı immünitenin rolü gösterilmiştir. Primer tümörler ve dolaşan tümör hücrelerinin genetik farklılığı immün sistemi fleksibl yanıta ve sürekli olarak varyant kanser hücrelerinin oluşumuna zorlar. Ek olarak antitümör adaptif immün yanıt, apopitoza dirençli tümör subklonlarının seçilimi ve daha agresif tümörlerle sonuçlanır.

Metastatik süreç ve Tümör Uyku

Metastaz, primer tümörden ayrılan malign tümör hücrelerinin sekonder organlara yayıldığı çok basamaklı kompleks bir süreçtir. Primer tümörden yayılmış tümör hücrelerinin (disseminated tumor cells=DTCs) metastatik büyümesi, kanser ilişkili ölümlerin ana nedenidir. Metastatik hastalık primer tümörün tedavisinden yıllar ya da on yıllar sonra bile ortaya çıkabilir. Tümör hücreleri stromal dokuyu invaze eden ve vasküler endoteli yıkan invaziv bir fenotip kazanırlar. DTC’leri kana geçtiklerinde dolaşım çevresinde sağ kalmalı ve fizik hasar ve immün sistem saldırısından kaçmalıdır. Tümör hücrelerinin durması ya da damar duvarına yapışması sonrası kapiller duvar boyunca istila gerçekleşir. Sonuç olarak, DTC’ler sekonder yerin yeni mikroçevresine adapte olurlar ve mikroçevre özelliklerine göre mikrometastaz ya da sessiz duruma yeniden programlanma dönemleri başlar.

Mikroçevresel strese yanıt veren çeşitli metastaz baskılayıcı genler uyku durumunu düzenleyebilir. Metastaz baskılayıcı genler, apopitozu ya da hücreleri uykuda kalmaya teşvik ederek metastaz gelişimini önleme yeteneğindedirler. KISS-1, kisspeptinler içinde yer alan bir tümör baskılayıcı gendir ve kisspeptinleri eksprese eden hücrelerin birçok organda uykuda kaldığı gösterilmiştir. Kangai 1 (Kai1/CD82), bir hücre yüzey transmembran proteini olup, integrinlerle kompleksler oluşturarak invazyon ve kanser hücresi göçünün inhibisyonuna katılır. Ayrıca Kai 1, vasküler endotelial hücrelerin yüzeyindeki duffy antijeni-kemokin reseptörüne bağlanarak uzak metastaz oluşumunu azaltır. Melanoma, kolon, meme ve akciğer kanseri modellerinde Nm23–1H (NME1) protein yoluyla metastazın baskılandığı gösterilmiştir. Mitogen-activated protein kinase kinase 4 (MKK4), mikrometastatik evredeki uykuda rol oynayan spesifik bir kinazdır. MKK7 ve MKK6 metastaz baskılayıcı etkileri olan diğer kinazlardır. BRMS1, SMAD7, SSeCKS, RhoGD12 ve CTGF, uykuda potansiyel rol oynayan metastaz baskılayıcı genlerdir. Hücrede daha aktive P38 durumu altında, tümör hücreleri uyku haline teşvik edilir.

Tümör mikroçevresi kanser ilerlemesinde kritik bir rol oynar ve öncelikli metastatik bölgelerde DTClerin büyüme ve sağkalımını belirleyen ana faktördür. Dormant tümör hücreleri, tümör hücre büyümesi, göçü, farklılaşması ve sağ kalımını düzenleyen integrin sinyalizasyonu yoluyla ekstrasellüler matriks ile yakın bir temastadır. Metastaz ilişkili ürokinaz reseptör (uPAR), fibronektin reseptör alfa5beta1-integrin aktivasyonu ve etkileşimi yoluyla tümör büyümesine sebeb olur. Bu kompleks sırasıyla fokal adezyon kinaz (FAK) ve fibronektine adezyonu teşvik eden ve proliferasyona neden olan Ras ekstrasellüler sinyal düzenleyici kinaz (ERK) yolu vasıtasıyla mitojenik sinyalleri nakleden EGFRyi çalıştırır. İn vitro bir çalışmada uPARın aşağı regülasyonu ve integrin fonksiyon kaybı, fibronektin zengin mikroçevreden çoğalma yönündeki sinyalleri azaltır, bu da insan karsinoma hücrelerinde tümörojenik bir durumdan uyku haline geçişe sebeb olur. Ayrıca uPAR, beta1-integrinler, FAK ya da EGFRnin tek başına ya da kombine olarak bloklanması, tümör hücre uykunun indüklenmesine bağlı olduğu gösterilen in vivo tümör baskılanması ile sonuçlanır.

İn vivo ERK1/2 sinyalizasyonu ortaya koymuştur ki; uyku Raf-MEK-ERK yolunun neredeyse tam bir inhibisyonundan kaynaklanır ve sessiz hücrelerde olduğu gibi G0-G1 evresinde hücre siklusu durmasını tetikler. P38/c-Jun N-terminal kinaz (JNK) mitojen ile aktive olan protein kinaz (MAPK) sinyalizasyon kaskadının, farklı tümör baskılayıcı yolaklar (TP53 ve Rb-aracılı) ve çeşitli onkojenik sinyallerin azalması yoluyla bir tümör baskılayıcı gibi etki ederek büyümenin durmasında sorumlu olduğu gösterilmiştir. UPAR kompleksinin bozulması p38 MAPK sinyalizasyon yolunu aktive eder. Primer ve sekonder tümörlerde çoğalma, -tümör uykunun tersine- yüksek bir ERK1/2 / p38 MAPK sinyalizasyon oranı gerektirir. Böylece, hem p38 MAPK yolu aktivasyonu hem de ERK1/2 yolu inhibisyonu görülen uykuda, büyüme inhibisyonunun moleküler mekanizmaları anlaşılır hale gelmiştir.

Ekstrasellüler matriks (ECM) yapısı dinamiktir ve matriks metalloproteinazlar (MMPs) olarak bilinen enzim ailesi tarafından yıkılabilirler. Bu enzimler esas olarak stromal hücreler ya da heparinaz (bir endoglikosidaz enzimi olup özellikle tümör hücreleri tarafından eksprese ve sekrete edilen heparin sülfat zincirlerini ayırır) tarafından sekrete edilir. Böylece, MMPlar etkisi ile mikroçevre tümör uykusuna ya da metastatik büyümeye geçişe katkıda bulunabilir. Lökosit ve makrofajlar tarafından MMPların ekspresyon ve sekresyonu ECMden anjiyogenez ve metastatik büyümeyi inhibe eden anjiyostatik faktörlerin salınımına yol açabilir. Bu antianjiyogenezis faktörleri endostatin, restin, arrestin, kollajen 4ün 3 zinciri ve makrofaj elastazı içerir. Aynı şekilde stromal MMPlar, sitokinler ve FGF ve VEGF gibi ECM moleküllerine bağlı olan anjiyojenik faktörleri salıverebilirler ve mikrometastatik uykudan metastatik büyümeye geçiş için gerekli anjiyojenik switchi başlatırlar. MMP’lar aynı zamanda uykudan metastatik büyümeye geçiş için elverişli bir yer oluşumuna katkıda bulunabilirler. Örneğin tip I kollajen ve fibronektin’in düzenleme ve üretimi gibi ECM komponentlerindeki değişiklikler meme kanserinde metastaz ve kötü prognoz ile ilişkili gen ekspresyon işaretlerinde saptanmıştır. Ek olarak, MMP2 ve MMP9’un lökosit sekresyonu ECM’de yerleşmiş latent TGF-beta’yı aktive edebilir. TGF-beta’nın aktivasyonu, tip I kollajen ve lizil oksidaz ekspresyonu sentezini arttırabilir, böylece metastatik büyüme için uygun bir ortam sağlanır. Diğer taraftan tümör hücresi heparinaz sentezi, anjiyogenez ve tümör hücre göçünü teşvik eden anjiyojenik faktörlerin salınımına bağlı ECM’nin yeniden düzenlenmesi ve yıkılımını düzenler. Özet olarak stromal ve tümör hücreleri tarafından düzenlenen dormant tümör hücreleri ve ECM arasındaki çapraz konuşma, hücrenin dormant duruma giriş ya da çıkışını kontrol edebilir.

KISALTMALAR:

MKK; Mitogen-activated protein kinase kinase

uPAR; ürokinaz reseptör

FAK; fokal adezyon kinaz

MAPK; mitojen ile aktive olan protein kinaz

ECM; ekstrasellüler matriks

MMP; matriks metalloproteinaz

KAYNAKLAR:

1-) Filippo G. Giancotti. Mechanisms Governing Metastatic Dormancy and Reactivation. Cell 155, November 7, 2013

2-) Sih-han Wang and Shiaw-Yih Lin. Tumor dormancy: potential therapeutic target in tumor recurrence and metastasis prevention. Experimental Hematology & Oncology 2013, 2:29

3-) David P aez, Melissa J. Labonte, Pierre Bohanes, Wu Zhang, Leonor Benhanim, Yan Ning, Takeru Wakatsuki, Fotios Loupakis, and Heinz-Josef Lenz. Cancer Dormancy: A Model of Early Dissemination and Late Cancer Recurrence. Clin Cancer Res; 18(3) February 1, 2012

4-) Julio A. Aguirre-Ghiso. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy Nat Rev Cancer. 2007 November; 7(11): 834–846.

5-) María Soledad Sosa, Paloma Bragado, Julio A. Aguirre-Ghiso. Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening field Nat Rev Cancer. 2014 September; 14(9): 611–622

6-) Maria Soledad Sosa, Paloma Bragado, Jayanta Debnath, Julio A. Aguirre-Ghiso. Regulation of Tumor Cell Dormancy by Tissue Microenvironments and Autophagy. Adv Exp Med Biol. 2013; 734: 73–89

7-) Kathleen P. Wilkie and Philip Hahnfeldt. Tumor-Immune Dynamics Regulated in the Microenvironment Inform the Transient Nature of Immune-Induced Tumor Dormancy. Cancer Res. 2013 June 15; 73(12): 3534–3544

8-) Paloma Bragado, Maria Soledad Sosa, Patricia Keely, John Condeelis, Julio A. Aguirre-Ghiso.Microenvironments Dictating Tumor Cell Dormancy. Recent Results Cancer Res. 2012; 195: 25–39

9-) Klein CA. Selection and adaptation during metastatic cancer progression. Nature. 2013; 501:365–372.

10-) Aguirre-Ghiso JA. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy. Nature Rev Cancer. 2007; 7:834–846

11-) Sosa MS, Avivar-Valderas A, Bragado P, Wen HC, Aguirre-Ghiso JA. ERK1/2 and p38α/β signaling in tumor cell quiescence: opportunities to control dormant residual disease. Clin Cancer Res. 2011; 17:5850–5857

12-) Giancotti FG. Mechanisms governing metastatic dormancy and reactivation. Cell. 2013; 155:750–764.

13-) Aguirre-Ghiso JA, Bragado P, Sosa MS. Metastasis awakening: targeting dormant cancer. Nature Med. 2013; 19:276–277